Determinanti genetici dell'efficacia dell'amitriptilina per il trattamento del dolore

Sfondo

Il dolore è definito come un'esperienza sensoriale spiacevole in corso, che può essere classificata secondo tre eziologie principali, sebbene sovrapposte: dolore nocicettivo, infiammatorio e neuropatico.

Gli antidepressivi sono ampiamente utilizzati come co-analgesici nella gestione del dolore cronico. Una panoramica delle diverse sostanze e della loro relazione con il loro meccanismo d'azione è presentata nella rassegna di Dharmashaktu et al. Gli antidepressivi triciclici a basso dosaggio sono ben consolidati nel trattamento del dolore neuropatico. L'amitriptilina e l'imipramina sono due sostanze ampiamente utilizzate di questo gruppo. L'effetto ipoalgesico dell'amitriptilina è principalmente mediato dall'inibizione della ricaptazione serotoninergica e noradrenergica. Quando somministrato di notte, l'effetto sedativo dell'amitriptilina migliora la qualità del sonno, considerato un importante miglioramento della qualità della vita nei pazienti con dolore cronico.

Gli antidepressivi triciclici subiscono la biotrasformazione nel fegato con CYP2D6 che catalizza l'idrossilazione, mentre il CYP2C19 media la demetilazione del farmaco progenitore. I metaboliti demetilati sono di per sé farmaci parzialmente triciclici, come nortriptilina e desipramina, che sono demetil-metaboliti di amitriptilina e imipramina. Non è noto se l'effetto analgesico dell'amitriptilina sia mediato dal suo precursore o dai suoi metaboliti.

Il gene CYP2D6 è altamente polimorfico e le numerose varianti genetiche determinano 4 principali classi di metabolizzatori che caratterizzano l'attività enzimatica: metabolizzatori lenti (PM) senza attività enzimatica, metabolizzatori intermedi (IM) con ridotta attività enzimatica, (EM) metabolizzatori estensivi che portano due funzioni funzionalmente attive alleli e metabolizzatori ultrarapidi (UM) portatori di una duplicazione genica o multi-duplicazione con conseguente aumento dell'attività enzimatica.

I PM del CYP2D6 hanno concentrazioni plasmatiche del farmaco progenitore più elevate rispetto agli EM e, pertanto, hanno maggiori probabilità di manifestare reazioni avverse al farmaco dose-dipendenti. In 50 pazienti psichiatrici trattati con amitriptilina 150 mg/die, i portatori di due alleli CYP2D6 funzionali (EM) avevano un rischio significativamente inferiore di effetti collaterali rispetto a IM (12,1% vs. 76,5%). Il rischio più basso è stato osservato per i portatori di due alleli CYP2D6 funzionali combinati con un solo allele CYP2C19 funzionale. La combinazione di CYP2C19 normale (veloce) e funzione CYP2D6 leggermente ridotta porta a concentrazioni elevate di metaboliti intermedi tossici e a un aumento degli eventi avversi. D'altra parte, i CYP2D6 UM possono essere a rischio di concentrazioni sub-terapeutiche con conseguente scarsa risposta terapeutica. Pertanto, le differenze geneticamente determinate nelle concentrazioni ematiche di antidepressivi rendono consigliabili aggiustamenti della dose. Tuttavia, questi risultati e le raccomandazioni sulla dose sono stati valutati solo per i pazienti psichiatrici e nessuna indagine sugli antidepressivi poiché finora sono disponibili co-analgesici a basso dosaggio.

I test sensoriali quantitativi (QST) sono stati intensamente utilizzati per più di tre decenni per esplorare l'elaborazione centrale degli stimoli dolorosi nei pazienti e nei volontari sani. I QST sono stati sviluppati per valutare le risposte agli stimoli sensoriali, fornendo metodi psicofisici per la valutazione del sistema nocicettivo. Inoltre, sono state studiate ampie coorti di volontari sani utilizzando misure QST per produrre valori di riferimento.

Le misure QST si basano su un approccio multimodale e multitessuto, combinando diverse modalità del dolore applicate a diversi tessuti al fine di raccogliere informazioni sufficienti e discriminanti sul sistema nocicettivo umano. QST sarà il nostro strumento per caratterizzare l'efficacia analgesica dell'amitriptilina. QST offre l'opportunità unica di misurare quantitativamente il dolore indotto sperimentalmente dalle risposte psicofisiche, comportamentali e neurofisiologiche.

Obbiettivo

Testiamo l'ipotesi che i metabolizzatori estesi e ultrarapidi del CYP2D6 siano associati a un effetto analgesico più elevato dell'amitriptilina, rispetto ai metabolizzatori scarsi e intermedi, come valutato da test sensoriali quantitativi. Le concentrazioni plasmatiche di amitriptilina e dei suoi metaboliti saranno analizzate come co-variabili per l'efficacia del farmaco.

Per valutare la farmacocinetica dell'amitriptilina e dei suoi metaboliti attivi sono necessari due studi secondari, uno a livello di picco, con somministrazione di una dose singola e uno allo stato stazionario, con dose ripetuta.

Le statistiche sono fornite da José A. Biurrun Manresa.

Metodi

Saranno condotti due sottostudi incrociati a due vie consecutivi, randomizzati, controllati con placebo sull'amitriptilina in volontari maschi sani e consenzienti. Entrambi i sottostudi hanno lo stesso obiettivo: determinare l'associazione tra genotipo CYP2D6, risposta al farmaco misurata mediante QST e concentrazioni plasmatiche di amitriptilina e dei suoi metaboliti. Il primo sottostudio sarà condotto con una singola dose elevata di amitriptilina (100 mg). Il secondo sottostudio sarà condotto con basse dosi ripetute di amitriptilina (25 mg) una volta al giorno per 10 giorni.

In entrambi i sottostudi verranno eseguite le stesse procedure sperimentali e analisi statistiche. L'unica differenza tra i sottostudi è la dose di amitriptilina e la durata dell'assunzione del farmaco.