Genetiske determinanter for amitriptylins effektivitet for smertebehandling

Bakgrunn

Smerte er definert som en pågående ubehagelig sensorisk opplevelse, som kan klassifiseres i henhold til tre store, men overlappende, etiologier: nociseptiv, inflammatorisk og nevropatisk smerte.

Antidepressiva er mye brukt som ko-analgetika i behandlingen av kronisk smerte. En oversikt over ulike stoffer og deres forhold til deres virkningsmekanisme er presentert i gjennomgangen til Dharmashaktu et al. Lavdose trisykliske antidepressiva er godt etablert i behandlingen av nevropatisk smerte. Amitriptylin og imipramin er to mye brukte stoffer i denne gruppen. Den hypoalgetiske effekten av amitriptylin er hovedsakelig mediert ved å hemme serotoninerg og noradrenerg gjenopptak. Når det administreres om natten, forbedrer amitriptylins beroligende effekt søvnkvaliteten, ansett som en viktig forbedring av livskvaliteten hos pasienter med kroniske smerter.

Trisykliske antidepressiva gjennomgår biotransformasjon i leveren med CYP2D6 som katalyserer hydroksylering, mens CYP2C19 medierer demetylering av moderstoffet. De demetylerte metabolittene er delvis trisykliske legemidler i seg selv, slik som nortriptylin og desipramin, som er demetylmetabolitter av amitriptylin og imipramin. Det er ukjent om den analgetiske effekten av amitriptylin er mediert gjennom forløperen eller metabolittene.

CYP2D6-genet er svært polymorft og de mange genetiske variantene resulterer i 4 hovedmetabolisatorklasser som karakteriserer enzymaktivitet: dårlige metabolisatorer (PM) uten enzymaktivitet, middels metabolisatorer (IM) med redusert enzymaktivitet, (EM) omfattende metabolisatorer som bærer to funksjonelt aktive alleler og ultrarapid metabolizers (UM) som bærer en genduplikasjon eller multi-duplikasjon som resulterer i økt enzymaktivitet.

CYP2D6 PM-er har høyere plasmakonsentrasjoner av moderlegemidlet enn EM-er og er derfor mer sannsynlig å oppleve doseavhengige bivirkninger. Hos 50 psykiatriske pasienter som fikk amitriptylin 150 mg/d, hadde bærere av to funksjonelle CYP2D6-alleler (EM) en signifikant lavere risiko for bivirkninger enn IM (12,1 % vs. 76,5 %). Den laveste risikoen ble observert for bærere av to funksjonelle CYP2D6-alleler kombinert med kun én funksjonell CYP2C19-allel. Kombinasjonen av normal (rask) CYP2C19 og svakt redusert CYP2D6-funksjon fører til høye konsentrasjoner av toksiske intermediære metabolitter og en økning av bivirkninger. På den annen side kan CYP2D6 UMs være i fare for subterapeutiske konsentrasjoner som resulterer i dårlig terapeutisk respons. Genetisk betingede forskjeller i blodkonsentrasjoner av antidepressiva gjør dosejusteringer tilrådelig. Disse funnene og doseanbefalingene har imidlertid kun blitt evaluert for psykiatriske pasienter, og ingen undersøkelse av antidepressiva da lavdoserte ko-analgetika er tilgjengelig til nå.

Kvantitative sensoriske tester (QST) har vært intensivt brukt i mer enn tre tiår for å utforske den sentrale behandlingen av smertefulle stimuli hos pasienter og friske frivillige. QST ble utviklet for å vurdere responsene på sensoriske stimuli, og gir psykofysiske metoder for vurdering av det nociceptive systemet. I tillegg er store kohorter av friske frivillige undersøkt ved bruk av QST-mål for å produsere referanseverdier.

QST-tiltak er basert på en multimodal og multivevstilnærming, som kombinerer ulike smertemodaliteter brukt på forskjellige vev for å samle tilstrekkelig og diskriminerende informasjon om det menneskelige nociceptive systemet. QST vil være vårt verktøy for å karakterisere smertestillende effekt av amitriptylin. QST tilbyr den unike muligheten for eksperimentelt indusert smerte å bli målt kvantitativt ved psykofysiske, atferdsmessige og nevrofysiologiske responser.

Objektiv

Vi tester hypotesen om at de omfattende og ultraraske CYP2D6-metabolisatorene er assosiert med en høyere smertestillende effekt av amitriptylin, sammenlignet med de dårlige og middels metabolisatorene, vurdert ved kvantitative sensoriske tester. Plasmakonsentrasjoner av amitriptylin og dets metabolitter vil bli analysert som kovarianter for medikamentets effekt.

To delstudier, en toppnivå, enkeltdoseadministrasjon og en steady-state, gjentatt doseadministrasjon, er nødvendig for å vurdere farmakokinetikken til amitriptylin og dets aktive metabolitter.

Statistikk er levert av José A. Biurrun Manresa.

Metoder

To påfølgende randomiserte placebokontrollerte toveis crossover-substudier på amitriptylin vil bli utført med samtykkende, friske, mannlige frivillige. Begge delstudiene har samme mål: å bestemme assosiasjonen mellom CYP2D6-genotype, medikamentrespons målt ved QST og plasmakonsentrasjoner av amitriptylin og dets metabolitter. Den første delstudien vil bli utført med en enkelt høy dose amitriptylin (100 mg). Den andre delstudien vil bli utført med gjentatte lave doser amitriptylin (25 mg) én gang daglig i 10 dager.

I begge delstudiene vil de samme eksperimentelle prosedyrene og statistiske analyser bli utført. Den eneste forskjellen mellom delstudiene er dosen av amitriptylin og varigheten av legemiddelinntaket.