IIH에서 높은 수준의 혈액 및 소변 칼슘을 감소시키는 항생제 리팜핀
2021년 8월 30일 업데이트: Etienne Sochett, The Hospital for Sick Children
특발성 영아 고칼슘혈증 환자의 혈액 및 소변 칼슘 수치 상승을 감소시키는 리팜핀
특발성 영아 고칼슘혈증(IIH)은 미네랄 대사의 드문 유전적 장애입니다.
비타민 D 대사 산물의 불활성화를 위한 주요 경로를 나타내는 24-하이드록실라제 효소를 암호화하는 유전자인 CYP24A1의 이중대립유전자 기능 상실 돌연변이는 IIH의 가장 흔하고 심각한 형태를 유발합니다. 비타민 D 대사 산물의 불활성화를 위한 대체 이화 경로를 제공하는 중요한 효소인 CYP3A4의 과발현을 유도하는 연구 약물.
이 연구에서 연구자들은 CYP24A1의 이중대립유전자 불활성화 돌연변이를 가진 5명의 환자를 모집할 것입니다.
참가자는 총 6-11개월 동안 전향적으로 추적됩니다.
여기에는 2개월의 관찰, 2개월의 리팜핀 시작 용량 투여, 2개월 휴약기가 포함됩니다.
리팜핀의 시작 용량의 효능은 리팜핀 10mg/kg/일 증량 용량에 대한 무반응자에서만 진행하기 전에 결정됩니다.
연구 개요
상세 설명
특발성 유아 고칼슘혈증(IIH)은 심각한 고칼슘혈증 및/또는 고칼슘뇨증, 부갑상선 호르몬(PTH)의 억제된 혈청 수준, 활성 비타민 D 대사물, 1,25(OH)2D의 상승된 수준을 특징으로 하는 미네랄 대사의 드문 유전적 장애입니다. , 및 신석회증. 비타민 D 대사 산물의 불활성화를 위한 주요 경로를 나타내는 24-하이드록실라제 효소를 암호화하는 유전자인 CYP24A1의 이중대립유전자 기능 상실 돌연변이는 IIH의 가장 흔하고 심각한 형태를 유발합니다.
연구자들은 간과 장에서 발현되는 중요한 P450 마이크로솜 효소인 CYP3A4의 과발현을 유도하는 연구 약물로 리팜핀을 제안하는 새로운 치료적 접근을 뒷받침하는 예비 데이터를 가지고 있습니다. CYP3A4가 유도되면 증가된 효소 활성은 비타민 D 대사 산물의 불활성화를 위한 대체 이화 경로를 제공합니다. 이 연구의 목적은 CYP24A1의 불활성화 돌연변이로 인한 IIH 참가자에서 2개월 동안 1일 1회 경구용 리팜핀의 효과, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 오픈 라벨, 증량 용량 연구에 대한 결과 및 지원을 얻는 것입니다.
이 연구에서 조사관은 CYP24A1의 이중대립유전자 불활성화 돌연변이가 있는 5명의 환자를 모집할 것입니다. 참가자는 총 6-11개월 동안 전향적으로 추적됩니다. 여기에는 2개월의 관찰, 2개월의 리팜핀 시작 용량 투여, 2개월 휴약기가 포함됩니다. 리팜핀의 시작 용량의 효능은 리팜핀 10mg/kg/일 증량 용량에 대한 무반응자에서만 진행하기 전에 결정됩니다. 이 치료가 환자의 상승된 혈청 및 요중 칼슘을 감소시키는 데 효과적인지 여부를 결정하는 것 외에도, 리팜핀의 용량 효과가 있는지 여부가 결정될 것입니다. 또한 비타민 D 대사물의 상세한 측정은 리팜핀이 증가된 CYP3A4 활동을 통해 고칼슘혈증을 감소시키는지 여부를 결정할 것입니다.
연구 유형
중재적
등록 (예상)
5
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 연락처
- 이름: Yesmino Elia, MSc
- 전화번호: 201518 416-813-7654
- 이메일: yesmino.elia@sickkids.ca
연구 연락처 백업
- 이름: Michelle Furman, BMSc
- 전화번호: 228985 416-813-7654
- 이메일: michelle.furman@sickkids.ca
연구 장소
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 1X8
- 모병
- The Hospital for Sick Children
-
연락하다:
- Etienne Sochett, MD
- 전화번호: 416-813-6218
- 이메일: etienne.sochett@sickkids.ca
-
연락하다:
- Yesmino Elia, Msc.
- 전화번호: 1518 416-813-7654
- 이메일: yesmino.elia@sickkids.ca
-
수석 연구원:
- Etienne Sochett, MD
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
6개월 (어린이)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 특발성 영아 고칼슘혈증의 임상적 표현형을 가진 6개월-17세 사이의 모든 환자
- 이 장애의 생화학적 증거: 혈청 칼슘 > 범위에 대한 참조 연령의 상한; 높음, 1,25(OH)D; PTH 감소, 24,25(OH)2D 감소, 24,1,25(OH)2D 억제, 정상 혈청 크레아티닌, AST 및 ALT
- CYP24A1의 이중대립유전자 불활성화 돌연변이
- 연구 과정에서 1,25(OH)2D의 부적절한 증가를 유발하는 것으로 나타난 새로 발표된 유전자의 돌연변이
제외 기준:
- 리팜핀 또는 관련 약물에 대한 알레르기
- 임신 또는 모유 수유
- 중대한 심장, 간 또는 내분비 합병증
- CYP3A4 또는 1,25 (OH)D와 상호 작용하는 것으로 알려진 약물/식품 복용
- 조사자의 의견에 따라 연구 일정 또는 절차를 따르지 않을 수 있는 부모 또는 보호자 또는 피험자
- TB를 포함하여 연구자가 부적합하다고 간주하는 기타 동반이환
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 리팜핀
모든 과목
|
시작 용량(V2): 5mg/kg/일(최대 600mg/일)을 2개월 동안 경구 투여한 후 2개월 휴약 기간 V4: 휴약 기간 후 무반응자만 10mg/kg/일까지 용량을 증량합니다( 최대 600mg/일) 2개월 동안 구두로
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
혈청 칼슘의 변화
기간: 40주
|
기준시점 및 2개월마다(8주) 측정
|
40주
|
|
혈청 부갑상선 호르몬의 변화
기간: 40주
|
베이스라인 및 2개월마다(8주) 측정
|
40주
|
|
소변 칼슘 배설의 변화
기간: 40주
|
베이스라인 및 2개월마다(8주) 측정
|
40주
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
신석회증
기간: 40주
|
신장 초음파는 치료 전후에 수행됩니다.
|
40주
|
공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Etienne Sochett, MD, The Hospital for Sick Children
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, Peloquin CA, Gordin FM, Nunes D, Strader DB, Bernardo J, Venkataramanan R, Sterling TR; ATS (American Thoracic Society) Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy Subcommittee. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):935-52. doi: 10.1164/rccm.200510-1666ST.
- Kreis B, Pretet S, Birenbaum J, Guibout P, Hazeman JJ, Orin E, Perdrizet S, Weil J. Two three-month treatment regimens for pulmonary tuberculosis. Bull Int Union Tuberc. 1976;51(1):71-5. No abstract available.
- Long MW, Snider DE Jr, Farer LS. U.S. Public Health Service Cooperative trial of three rifampin-isoniazid regimens in treatment of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94. doi: 10.1164/arrd.1979.119.6.879.
- LIGHTWOOD R, STAPLETON T. Idiopathic hypercalcaemia in infants. Lancet. 1953 Aug 1;265(6779):255-6. doi: 10.1016/s0140-6736(53)90187-1. No abstract available.
- CREERY RD, NEILL DW. Idiopathic hypercalcaemia in infants with failure to thrive. Lancet. 1954 Jul 17;267(6829):110-4. doi: 10.1016/s0140-6736(54)90094-x. No abstract available.
- Masuda S, Byford V, Arabian A, Sakai Y, Demay MB, St-Arnaud R, Jones G. Altered pharmacokinetics of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 in the blood and tissues of the 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (Cyp24a1) null mouse. Endocrinology. 2005 Feb;146(2):825-34. doi: 10.1210/en.2004-1116. Epub 2004 Oct 21.
- Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, Irwin A, Goos C, John U, Misselwitz J, Klaus G, Kuwertz-Broking E, Fehrenbach H, Wingen AM, Guran T, Hoenderop JG, Bindels RJ, Prosser DE, Jones G, Konrad M. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):410-21. doi: 10.1056/NEJMoa1103864. Epub 2011 Jun 15.
- Dauber A, Nguyen TT, Sochett E, Cole DE, Horst R, Abrams SA, Carpenter TO, Hirschhorn JN. Genetic defect in CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, in a patient with severe infantile hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):E268-74. doi: 10.1210/jc.2011-1972. Epub 2011 Nov 23.
- KENNY FM, ACETO T Jr, PURISCH M, HARRISON HE, HARRISON HC, BLIZZARD RM. Metabolic studies in a patient with idiopathic hypercalcemia of infancy. J Pediatr. 1963 Apr;62:531-7. doi: 10.1016/s0022-3476(63)80010-4. No abstract available.
- Pronicka E, Kulczycka H, Rowinska E, Konopinska A, Kansy J, Lorenc R. [Idiopathic hypercalcemia as a syndrome of hypersensitivity to vitamin D3 in 19 infants]. Pediatr Pol. 1985 Apr;60(4):288-94. No abstract available. Polish.
- SMITH DW, BLIZZARD RM, HARRISON HE. Idiopathic hypercalcemia; a case report with assays of vitamin D in the serum. Pediatrics. 1959 Aug;24(2):258-69. No abstract available.
- Wolf P, Muller-Sacherer T, Baumgartner-Parzer S, Winhofer Y, Kroo J, Gessl A, Luger A, Krebs M. A Case of "Late-Onset" Idiopathic Infantile Hypercalcemia Secondary to Mutations in the CYP24A1 Gene. Endocr Pract. 2014 May;20(5):e91-5. doi: 10.4158/EP13479.CR.
- Tray KA, Laut J, Saidi A. Idiopathic Infantile Hypercalcemia, Presenting in Adulthood--No Longer Idiopathic Nor Infantile: Two Case Reports and Review. Conn Med. 2015 Nov-Dec;79(10):593-7.
- Nesterova G, Malicdan MC, Yasuda K, Sakaki T, Vilboux T, Ciccone C, Horst R, Huang Y, Golas G, Introne W, Huizing M, Adams D, Boerkoel CF, Collins MT, Gahl WA. 1,25-(OH)2D-24 Hydroxylase (CYP24A1) Deficiency as a Cause of Nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Apr;8(4):649-57. doi: 10.2215/CJN.05360512. Epub 2013 Jan 4.
- Cools M, Goemaere S, Baetens D, Raes A, Desloovere A, Kaufman JM, De Schepper J, Jans I, Vanderschueren D, Billen J, De Baere E, Fiers T, Bouillon R. Calcium and bone homeostasis in heterozygous carriers of CYP24A1 mutations: A cross-sectional study. Bone. 2015 Dec;81:89-96. doi: 10.1016/j.bone.2015.06.018. Epub 2015 Jun 25.
- Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004 Dec;29(12):664-73. doi: 10.1016/j.tibs.2004.10.005.
- Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 18;101(20):7711-5. doi: 10.1073/pnas.0402490101. Epub 2004 May 5.
- Bergwitz C, Juppner H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH, vitamin D, and FGF23. Annu Rev Med. 2010;61:91-104. doi: 10.1146/annurev.med.051308.111339.
- Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, Fujita T, Nakahara K, Fukumoto S, Yamashita T. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004 Mar;19(3):429-35. doi: 10.1359/JBMR.0301264. Epub 2003 Dec 29.
- Levine MA. Normal mineral homeostasis. Interplay of parathyroid hormone and vitamin D. Endocr Dev. 2003;6:14-33. doi: 10.1159/000072764. No abstract available.
- Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015.
- Dusso AS, Gomez-Alonso C, Cannata-Andia JB. The hypercalcaemia of CYP24A1 inactivation: new ways to improve diagnosis and treatment. Clin Kidney J. 2015 Aug;8(4):456-8. doi: 10.1093/ckj/sfv058. Epub 2015 Jul 6.
- Curtis KM, Aenlle KK, Roos BA, Howard GA. 24R,25-dihydroxyvitamin D3 promotes the osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells. Mol Endocrinol. 2014 May;28(5):644-58. doi: 10.1210/me.2013-1241. Epub 2014 Mar 5.
- Greising DM, Schwartz Z, Posner GH, Sylvia VL, Dean DD, Boyan BD. A-ring analogues of 1, 25-(OH)2D3 with low affinity for the vitamin D receptor modulate chondrocytes via membrane effects that are dependent on cell maturation. J Cell Physiol. 1997 Jun;171(3):357-67. doi: 10.1002/(SICI)1097-4652(199706)171:33.0.CO;2-7.
- Nguyen M, Boutignon H, Mallet E, Linglart A, Guillozo H, Jehan F, Garabedian M. Infantile hypercalcemia and hypercalciuria: new insights into a vitamin D-dependent mechanism and response to ketoconazole treatment. J Pediatr. 2010 Aug;157(2):296-302. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.02.025. Epub 2010 Apr 14.
- Sayers J, Hynes AM, Srivastava S, Dowen F, Quinton R, Datta HK, Sayer JA. Successful treatment of hypercalcaemia associated with a CYP24A1 mutation with fluconazole. Clin Kidney J. 2015 Aug;8(4):453-5. doi: 10.1093/ckj/sfv028. Epub 2015 May 25.
- Wang Z, Lin YS, Zheng XE, Senn T, Hashizume T, Scian M, Dickmann LJ, Nelson SD, Baillie TA, Hebert MF, Blough D, Davis CL, Thummel KE. An inducible cytochrome P450 3A4-dependent vitamin D catabolic pathway. Mol Pharmacol. 2012 Apr;81(4):498-509. doi: 10.1124/mol.111.076356. Epub 2011 Dec 28.
- Xu Y, Hashizume T, Shuhart MC, Davis CL, Nelson WL, Sakaki T, Kalhorn TF, Watkins PB, Schuetz EG, Thummel KE. Intestinal and hepatic CYP3A4 catalyze hydroxylation of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3): implications for drug-induced osteomalacia. Mol Pharmacol. 2006 Jan;69(1):56-65. doi: 10.1124/mol.105.017392. Epub 2005 Oct 5.
- Wang Z, Wong T, Hashizume T, Dickmann LZ, Scian M, Koszewski NJ, Goff JP, Horst RL, Chaudhry AS, Schuetz EG, Thummel KE. Human UGT1A4 and UGT1A3 conjugate 25-hydroxyvitamin D3: metabolite structure, kinetics, inducibility, and interindividual variability. Endocrinology. 2014 Jun;155(6):2052-63. doi: 10.1210/en.2013-2013. Epub 2014 Mar 18.
- Wang Z, Lin YS, Dickmann LJ, Poulton EJ, Eaton DL, Lampe JW, Shen DD, Davis CL, Shuhart MC, Thummel KE. Enhancement of hepatic 4-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin D3 through CYP3A4 induction in vitro and in vivo: implications for drug-induced osteomalacia. J Bone Miner Res. 2013 May;28(5):1101-16. doi: 10.1002/jbmr.1839.
- Poole G, Stradling P, Worlledge S. Potentially serious side effects of high-dose twice-weekly rifampicin. Br Med J. 1971 Aug 7;3(5770):343-7. doi: 10.1136/bmj.3.5770.343.
- Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, Narunsky K, du Bois J, Venter A, Phillips PP, Gillespie SH, McHugh TD, Hoelscher M, Heinrich N, Rehal S, van Soolingen D, van Ingen J, Magis-Escurra C, Burger D, Plemper van Balen G, Aarnoutse RE; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1058-65. doi: 10.1164/rccm.201407-1264OC.
- Thacher TD, Fischer PR, Singh RJ, Roizen J, Levine MA. CYP2R1 Mutations Impair Generation of 25-hydroxyvitamin D and Cause an Atypical Form of Vitamin D Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):E1005-13. doi: 10.1210/jc.2015-1746. Epub 2015 May 5.
- Wang Z, Senn T, Kalhorn T, Zheng XE, Zheng S, Davis CL, Hebert MF, Lin YS, Thummel KE. Simultaneous measurement of plasma vitamin D(3) metabolites, including 4beta,25-dihydroxyvitamin D(3), using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Biochem. 2011 Nov 1;418(1):126-33. doi: 10.1016/j.ab.2011.06.043. Epub 2011 Jul 13.
- O'Brien RJ, Long MW, Cross FS, Lyle MA, Snider DE Jr. Hepatotoxicity from isoniazid and rifampin among children treated for tuberculosis. Pediatrics. 1983 Oct;72(4):491-9.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2018년 2월 22일
기본 완료 (예상)
2021년 12월 31일
연구 완료 (예상)
2021년 12월 31일
연구 등록 날짜
최초 제출
2017년 12월 13일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2017년 12월 22일
처음 게시됨 (실제)
2017년 12월 27일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 8월 31일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 8월 30일
마지막으로 확인됨
2021년 8월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 1000057141
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
미정
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
리팜핀 150 mg, 300 mg 캡슐 및 25 mg/mL 경구 현탁액에 대한 임상 시험
-
Alkermes, Inc.완전한