Антибиотик рифампин для снижения высокого уровня кальция в крови и моче при ИВГ
30 августа 2021 г. обновлено: Etienne Sochett, The Hospital for Sick Children
Рифампицин для снижения повышенного уровня кальция в крови и моче у пациентов с идиопатической детской гиперкальциемией
Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия (ИИГ) — редкое генетическое нарушение минерального обмена.
Биаллельная потеря функций мутаций CYP24A1, гена, кодирующего фермент 24-гидроксилазу, который представляет собой основной путь инактивации метаболитов витамина D, вызывает наиболее распространенную и тяжелую форму ИВГ. У исследователей есть предварительные данные, подтверждающие новый терапевтический подход, чтобы предложить рифампин. в качестве экспериментального препарата для индукции сверхэкспрессии CYP3A4, важного фермента, обеспечивающего альтернативный катаболический путь инактивации метаболитов витамина D.
В этом исследовании исследователи наберут 5 пациентов с двуаллельными инактивирующими мутациями CYP24A1.
За участниками будут наблюдать проспективно в течение 6-11 месяцев.
Это будет включать 2 месяца наблюдения, 2 месяца приема начальной дозы рифампина, а затем 2 месяца фазы вымывания.
Эффективность начальной дозы рифампицина будет определяться перед продолжением только у пациентов, не ответивших на эскалацию дозы рифампицина 10 мг/кг/день.
Обзор исследования
Статус
Рекрутинг
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия (ИИГ) — редкое генетическое нарушение минерального обмена, характеризующееся выраженной гиперкальциемией и/или гиперкальциурией, снижением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышенным уровнем активного метаболита витамина D, 1,25(OH)2D. и нефрокальциноз. Биаллельная потеря функций мутаций CYP24A1, гена, кодирующего фермент 24-гидроксилазу, который представляет собой основной путь инактивации метаболитов витамина D, вызывают наиболее распространенную и тяжелую форму ИВГ.
У исследователей есть предварительные данные, подтверждающие новый терапевтический подход, чтобы предложить рифампин в качестве исследуемого препарата для индукции сверхэкспрессии CYP3A4, важного микросомального фермента P450, который экспрессируется в печени и кишечнике. Когда CYP3A4 индуцируется, повышенная активность фермента обеспечивает альтернативный катаболический путь инактивации метаболитов витамина D. Целью этого исследования является получение результатов и поддержка открытого исследования с возрастающей дозой для оценки эффекта, безопасности и переносимости перорального приема рифампина один раз в день в течение двух месяцев у участников с ИВГ из-за инактивирующих мутаций в CYP24A1.
В этом исследовании исследователи наберут 5 пациентов с двуаллельными инактивирующими мутациями CYP24A1. За участниками будут наблюдать проспективно в течение 6-11 месяцев. Это будет включать 2 месяца наблюдения, 2 месяца приема начальной дозы рифампина, а затем 2 месяца фазы вымывания. Эффективность начальной дозы рифампицина будет определяться перед продолжением только у пациентов, не ответивших на эскалацию дозы рифампицина 10 мг/кг/день. В дополнение к определению эффективности этого лечения в снижении повышенного содержания кальция в сыворотке крови и моче у пациентов, будет определено влияние дозы рифампина. Кроме того, подробные измерения метаболитов витамина D позволят определить, снижает ли рифампицин гиперкальциемию за счет повышения активности CYP3A4.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
5
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Контакты исследования
- Имя: Yesmino Elia, MSc
- Номер телефона: 201518 416-813-7654
- Электронная почта: yesmino.elia@sickkids.ca
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Michelle Furman, BMSc
- Номер телефона: 228985 416-813-7654
- Электронная почта: michelle.furman@sickkids.ca
Места учебы
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Канада, M5G 1X8
- Рекрутинг
- The Hospital for Sick Children
-
Контакт:
- Etienne Sochett, MD
- Номер телефона: 416-813-6218
- Электронная почта: etienne.sochett@sickkids.ca
-
Контакт:
- Yesmino Elia, Msc.
- Номер телефона: 1518 416-813-7654
- Электронная почта: yesmino.elia@sickkids.ca
-
Главный следователь:
- Etienne Sochett, MD
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 6 месяцев до 17 лет (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- все пациенты в возрасте от 6 месяцев до 17 лет с клиническим фенотипом идиопатической детской гиперкальциемии
- Биохимические признаки этого расстройства: уровень кальция в сыворотке выше верхней границы референтного возрастного диапазона; высокий, 1,25(OH)D; сниженный ПТГ, сниженный 24,25(OH)2D и подавленный 24,1,25(OH)2D, нормальный сывороточный креатинин, АСТ и АЛТ с или без
- биаллельные инактивирующие мутации CYP24A1
- мутации в недавно опубликованных генах, которые, как показано в ходе исследования, вызывают неадекватное увеличение 1,25 (OH) 2D
Критерий исключения:
- Аллергия на рифампин или родственные лекарства
- Беременность или кормление грудью
- Серьезные сердечные, печеночные или эндокринные сопутствующие заболевания
- Прием любых лекарств / продуктов, взаимодействующих с CYP3A4 или 1,25 (OH) D.
- Родители, опекуны или субъекты, которые, по мнению исследователя, могут не соблюдать графики или процедуры обучения
- Другие сопутствующие заболевания, которые исследователь считает неприемлемыми, включая туберкулез.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рифампин
Все предметы
|
Начальная доза (V2): 5 мг/кг/день (максимум 600 мг/день) перорально в течение 2 месяцев с последующим 2-месячным периодом вымывания V4: После периода вымывания только лица, не ответившие на лечение, будут повышать дозу до 10 мг/кг/день ( максимум 600 мг/день) перорально в течение 2 месяцев
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение сывороточного кальция
Временное ограничение: 40 недель
|
Измерялось на исходном уровне и каждые 2 месяца (8 недель)
|
40 недель
|
|
Изменение сывороточного паратиреоидного гормона
Временное ограничение: 40 недель
|
измеряется в начале исследования и каждые 2 месяца (8 недель)
|
40 недель
|
|
Изменение экскреции кальция с мочой
Временное ограничение: 40 недель
|
Измерялось на исходном уровне и каждые 2 месяца (8 недель)
|
40 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Нефрокальциноз
Временное ограничение: 40 недель
|
УЗИ почек до и после лечения
|
40 недель
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Etienne Sochett, MD, The Hospital for Sick Children
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, Peloquin CA, Gordin FM, Nunes D, Strader DB, Bernardo J, Venkataramanan R, Sterling TR; ATS (American Thoracic Society) Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy Subcommittee. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):935-52. doi: 10.1164/rccm.200510-1666ST.
- Kreis B, Pretet S, Birenbaum J, Guibout P, Hazeman JJ, Orin E, Perdrizet S, Weil J. Two three-month treatment regimens for pulmonary tuberculosis. Bull Int Union Tuberc. 1976;51(1):71-5. No abstract available.
- Long MW, Snider DE Jr, Farer LS. U.S. Public Health Service Cooperative trial of three rifampin-isoniazid regimens in treatment of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94. doi: 10.1164/arrd.1979.119.6.879.
- LIGHTWOOD R, STAPLETON T. Idiopathic hypercalcaemia in infants. Lancet. 1953 Aug 1;265(6779):255-6. doi: 10.1016/s0140-6736(53)90187-1. No abstract available.
- CREERY RD, NEILL DW. Idiopathic hypercalcaemia in infants with failure to thrive. Lancet. 1954 Jul 17;267(6829):110-4. doi: 10.1016/s0140-6736(54)90094-x. No abstract available.
- Masuda S, Byford V, Arabian A, Sakai Y, Demay MB, St-Arnaud R, Jones G. Altered pharmacokinetics of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 in the blood and tissues of the 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (Cyp24a1) null mouse. Endocrinology. 2005 Feb;146(2):825-34. doi: 10.1210/en.2004-1116. Epub 2004 Oct 21.
- Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, Irwin A, Goos C, John U, Misselwitz J, Klaus G, Kuwertz-Broking E, Fehrenbach H, Wingen AM, Guran T, Hoenderop JG, Bindels RJ, Prosser DE, Jones G, Konrad M. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):410-21. doi: 10.1056/NEJMoa1103864. Epub 2011 Jun 15.
- Dauber A, Nguyen TT, Sochett E, Cole DE, Horst R, Abrams SA, Carpenter TO, Hirschhorn JN. Genetic defect in CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, in a patient with severe infantile hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):E268-74. doi: 10.1210/jc.2011-1972. Epub 2011 Nov 23.
- KENNY FM, ACETO T Jr, PURISCH M, HARRISON HE, HARRISON HC, BLIZZARD RM. Metabolic studies in a patient with idiopathic hypercalcemia of infancy. J Pediatr. 1963 Apr;62:531-7. doi: 10.1016/s0022-3476(63)80010-4. No abstract available.
- Pronicka E, Kulczycka H, Rowinska E, Konopinska A, Kansy J, Lorenc R. [Idiopathic hypercalcemia as a syndrome of hypersensitivity to vitamin D3 in 19 infants]. Pediatr Pol. 1985 Apr;60(4):288-94. No abstract available. Polish.
- SMITH DW, BLIZZARD RM, HARRISON HE. Idiopathic hypercalcemia; a case report with assays of vitamin D in the serum. Pediatrics. 1959 Aug;24(2):258-69. No abstract available.
- Wolf P, Muller-Sacherer T, Baumgartner-Parzer S, Winhofer Y, Kroo J, Gessl A, Luger A, Krebs M. A Case of "Late-Onset" Idiopathic Infantile Hypercalcemia Secondary to Mutations in the CYP24A1 Gene. Endocr Pract. 2014 May;20(5):e91-5. doi: 10.4158/EP13479.CR.
- Tray KA, Laut J, Saidi A. Idiopathic Infantile Hypercalcemia, Presenting in Adulthood--No Longer Idiopathic Nor Infantile: Two Case Reports and Review. Conn Med. 2015 Nov-Dec;79(10):593-7.
- Nesterova G, Malicdan MC, Yasuda K, Sakaki T, Vilboux T, Ciccone C, Horst R, Huang Y, Golas G, Introne W, Huizing M, Adams D, Boerkoel CF, Collins MT, Gahl WA. 1,25-(OH)2D-24 Hydroxylase (CYP24A1) Deficiency as a Cause of Nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Apr;8(4):649-57. doi: 10.2215/CJN.05360512. Epub 2013 Jan 4.
- Cools M, Goemaere S, Baetens D, Raes A, Desloovere A, Kaufman JM, De Schepper J, Jans I, Vanderschueren D, Billen J, De Baere E, Fiers T, Bouillon R. Calcium and bone homeostasis in heterozygous carriers of CYP24A1 mutations: A cross-sectional study. Bone. 2015 Dec;81:89-96. doi: 10.1016/j.bone.2015.06.018. Epub 2015 Jun 25.
- Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004 Dec;29(12):664-73. doi: 10.1016/j.tibs.2004.10.005.
- Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 18;101(20):7711-5. doi: 10.1073/pnas.0402490101. Epub 2004 May 5.
- Bergwitz C, Juppner H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH, vitamin D, and FGF23. Annu Rev Med. 2010;61:91-104. doi: 10.1146/annurev.med.051308.111339.
- Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, Fujita T, Nakahara K, Fukumoto S, Yamashita T. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004 Mar;19(3):429-35. doi: 10.1359/JBMR.0301264. Epub 2003 Dec 29.
- Levine MA. Normal mineral homeostasis. Interplay of parathyroid hormone and vitamin D. Endocr Dev. 2003;6:14-33. doi: 10.1159/000072764. No abstract available.
- Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015.
- Dusso AS, Gomez-Alonso C, Cannata-Andia JB. The hypercalcaemia of CYP24A1 inactivation: new ways to improve diagnosis and treatment. Clin Kidney J. 2015 Aug;8(4):456-8. doi: 10.1093/ckj/sfv058. Epub 2015 Jul 6.
- Curtis KM, Aenlle KK, Roos BA, Howard GA. 24R,25-dihydroxyvitamin D3 promotes the osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells. Mol Endocrinol. 2014 May;28(5):644-58. doi: 10.1210/me.2013-1241. Epub 2014 Mar 5.
- Greising DM, Schwartz Z, Posner GH, Sylvia VL, Dean DD, Boyan BD. A-ring analogues of 1, 25-(OH)2D3 with low affinity for the vitamin D receptor modulate chondrocytes via membrane effects that are dependent on cell maturation. J Cell Physiol. 1997 Jun;171(3):357-67. doi: 10.1002/(SICI)1097-4652(199706)171:33.0.CO;2-7.
- Nguyen M, Boutignon H, Mallet E, Linglart A, Guillozo H, Jehan F, Garabedian M. Infantile hypercalcemia and hypercalciuria: new insights into a vitamin D-dependent mechanism and response to ketoconazole treatment. J Pediatr. 2010 Aug;157(2):296-302. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.02.025. Epub 2010 Apr 14.
- Sayers J, Hynes AM, Srivastava S, Dowen F, Quinton R, Datta HK, Sayer JA. Successful treatment of hypercalcaemia associated with a CYP24A1 mutation with fluconazole. Clin Kidney J. 2015 Aug;8(4):453-5. doi: 10.1093/ckj/sfv028. Epub 2015 May 25.
- Wang Z, Lin YS, Zheng XE, Senn T, Hashizume T, Scian M, Dickmann LJ, Nelson SD, Baillie TA, Hebert MF, Blough D, Davis CL, Thummel KE. An inducible cytochrome P450 3A4-dependent vitamin D catabolic pathway. Mol Pharmacol. 2012 Apr;81(4):498-509. doi: 10.1124/mol.111.076356. Epub 2011 Dec 28.
- Xu Y, Hashizume T, Shuhart MC, Davis CL, Nelson WL, Sakaki T, Kalhorn TF, Watkins PB, Schuetz EG, Thummel KE. Intestinal and hepatic CYP3A4 catalyze hydroxylation of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3): implications for drug-induced osteomalacia. Mol Pharmacol. 2006 Jan;69(1):56-65. doi: 10.1124/mol.105.017392. Epub 2005 Oct 5.
- Wang Z, Wong T, Hashizume T, Dickmann LZ, Scian M, Koszewski NJ, Goff JP, Horst RL, Chaudhry AS, Schuetz EG, Thummel KE. Human UGT1A4 and UGT1A3 conjugate 25-hydroxyvitamin D3: metabolite structure, kinetics, inducibility, and interindividual variability. Endocrinology. 2014 Jun;155(6):2052-63. doi: 10.1210/en.2013-2013. Epub 2014 Mar 18.
- Wang Z, Lin YS, Dickmann LJ, Poulton EJ, Eaton DL, Lampe JW, Shen DD, Davis CL, Shuhart MC, Thummel KE. Enhancement of hepatic 4-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin D3 through CYP3A4 induction in vitro and in vivo: implications for drug-induced osteomalacia. J Bone Miner Res. 2013 May;28(5):1101-16. doi: 10.1002/jbmr.1839.
- Poole G, Stradling P, Worlledge S. Potentially serious side effects of high-dose twice-weekly rifampicin. Br Med J. 1971 Aug 7;3(5770):343-7. doi: 10.1136/bmj.3.5770.343.
- Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, Narunsky K, du Bois J, Venter A, Phillips PP, Gillespie SH, McHugh TD, Hoelscher M, Heinrich N, Rehal S, van Soolingen D, van Ingen J, Magis-Escurra C, Burger D, Plemper van Balen G, Aarnoutse RE; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1058-65. doi: 10.1164/rccm.201407-1264OC.
- Thacher TD, Fischer PR, Singh RJ, Roizen J, Levine MA. CYP2R1 Mutations Impair Generation of 25-hydroxyvitamin D and Cause an Atypical Form of Vitamin D Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):E1005-13. doi: 10.1210/jc.2015-1746. Epub 2015 May 5.
- Wang Z, Senn T, Kalhorn T, Zheng XE, Zheng S, Davis CL, Hebert MF, Lin YS, Thummel KE. Simultaneous measurement of plasma vitamin D(3) metabolites, including 4beta,25-dihydroxyvitamin D(3), using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Biochem. 2011 Nov 1;418(1):126-33. doi: 10.1016/j.ab.2011.06.043. Epub 2011 Jul 13.
- O'Brien RJ, Long MW, Cross FS, Lyle MA, Snider DE Jr. Hepatotoxicity from isoniazid and rifampin among children treated for tuberculosis. Pediatrics. 1983 Oct;72(4):491-9.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
22 февраля 2018 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
31 декабря 2021 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
31 декабря 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
13 декабря 2017 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
22 декабря 2017 г.
Первый опубликованный (Действительный)
27 декабря 2017 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
31 августа 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
30 августа 2021 г.
Последняя проверка
1 августа 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Нарушения обмена кальция
- Водно-электролитный дисбаланс
- Метаболизм, врожденные ошибки
- Младенец, Новорожденный, Болезни
- Гиперкальциемия
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Антибактериальные агенты
- Лепростатические агенты
- Индукторы фермента цитохрома Р-450
- Индукторы цитохрома P-450 CYP3A
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2B6
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C8
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C19
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C9
- Рифампин
Другие идентификационные номера исследования
- 1000057141
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Не определился
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .