잠복성 결핵 감염에 대한 새로운 미생물학적 진단 시험의 평가 (MICRO-LTBI)

목표:

i) M. tuberculosis(Mtb) DNA가 CD34+ 말초혈액단핵세포(PBMC)에서 검출될 수 있는지 확인하기 위해

• LTBI 검사를 받는 무증상 성인(LTBI 검사 대상자)
• 새로 진단된 활동성 결핵이 있는 성인(활동성 사례) ii) 최근 가족 결핵 접촉자의 CD34+ PBMC에서 분리된 Mtb 균주가 노출된 폐결핵 지표 환자의 객담에서 분리된 균주와 유전적으로 동일한지 확인 iii ) IGRA 양성 및 이종 집단의 CD34+ PBMC에서 Mtb를 검출하는 능력의 면역학적, 임상적 및 역학적 상관관계를 특성화하기 위해 -음성 LTBI 검사 대상자.

iv) IGRA 양성 LTBI 검사 대상자의 CD34+ PBMC에 있는 Mtb DNA의 존재가 활동성 결핵으로의 진행 위험을 예측하는 것으로 최근 보고된 말초 혈액 전사 특징의 존재와 연관되는지 여부를 결정하기 위해 v) CD34+ PCR 분석 결과의 종단적 변화를 평가하기 위해

- LTBI에 대한 화학예방요법을 완료한 LTBI 검사 대상자

• LTBI 검사 대상자는 화학예방요법을 받지 않습니다.
• 활동성 결핵 치료를 마친 환자

4.1. 배경

결핵(TB)은 결핵균 복합체(MTBC) 유기체에 의해 발생하는 전염병입니다. 인간의 주요 병원체는 결핵균(Mtb)입니다. 결핵은 일반적으로 폐에 영향을 미치며 활동성 폐결핵 환자가 뱉어낸 감염성 비말의 흡입을 통해 전염됩니다. 결핵은 인류 역사 전반에 걸쳐 질병률과 사망률의 주요 원인이었습니다. 유럽과 북미에서는 17세기와 18세기에 결핵 환자가 급증한 후 주로 사회 경제적 여건 개선, 공중 보건 조치 적용 및 결핵 환자 격리로 인해 급격한 감소가 나타났습니다.1 19세기 말, 유럽과 북미에서 결핵 사례와 사망자가 감소하는 추세 이후 Mtb와 X-ray의 발견이라는 두 가지 주요 사건이 결핵 진단 및 관리의 핵심이 되었습니다.1 이후 엠. 보비스(M. bovis) 예방접종 20세기 전반에 BCG(bacille Calmette-Guérin)와 항생제 치료로 인해 결핵 통제 및 제거가 가능하다는 전 세계적인 낙관론이 생겨났습니다. 그러나 결핵은 오늘날까지도 심각한 공중 보건 위협으로 남아 있으며 전 세계적으로 두 번째로 큰 감염성 사망 원인입니다. 2, 3 2015년 WHO 보고서에 따르면, 2014년 전 세계적으로 약 960만 명의 새로운 결핵 사례(이 중 12%는 HIV 동시 감염자)가 발생했고 150만 명의 사망자(이 중 40만 명이 HIV 동시 감염자)가 발생했습니다.4 또한, 전 세계 인구의 1/3이 잠복성 Mtb 감염(LTBI)을 앓고 있는 것으로 추정되며, 그 중 약 10%가 평생 동안 활동성 결핵에 걸릴 것입니다.5

22개의 저소득 또는 중간 소득 국가(LMIC)만이 전 세계 부담의 80%를 차지하지만 결핵은 여전히 ​​고소득 국가의 이민자 인구 사이에서 중요한 질병입니다. 영국에서는 20세기에 달성한 결핵 발병률 감소가 1998년과 2009년 사이에 결핵 신고 건수가 50% 증가하면서 역전되었습니다.6 2013년에는 연간 인구 100,000명당 12.3명의 발생률에 해당하는 총 7,892건의 결핵 사례가 보고되었으며, 이는 고소득 국가 중 가장 높은 수치입니다.7 영국의 결핵 사례 중 높은 비율(37.8%)이 런던에서 발견되며, 런던의 결핵 발생률은 연간 인구 100,000명당 35.5명입니다. 인도(30%), 파키스탄(20%), 소말리아(5%) 출신 이민자들이 이러한 사례의 대부분을 차지했습니다.7

현재 결핵 관리의 핵심 전략은 활동성 질병의 정확하고 신속한 진단과 전염을 차단하는 효과적인 치료입니다. 그러나 진단 지연은 지역사회 전파를 촉진하는 주요 과제입니다.8 일반적으로 결핵 환자가 증상이 나타난 후 치료를 시작하기까지는 수개월이 걸린다. 예를 들어, 영국에서는 폐결핵 환자의 거의 3분의 1이 증상 발병 후 4개월 후에 치료를 시작합니다.7 이러한 긴 지연과 대규모 LTBI 풀이 결합되어 결핵 관리를 달성하려면 LTBI 환자를 식별하고 치료하기 위한 개입이 필요함을 시사합니다. LTBI(화학적 예방)의 항균 치료는 재활성화 위험을 줄이는 데 효과적이며 고소득, 저발생률 환경에서 일상적으로 시행됩니다. 그러나 특히 부담이 높은 환경에서 이 정책의 구현은 화학 예방을 목표로 삼아야 하는 활동성 결핵 발병 위험이 있는 Mtb 감작 개인의 하위 집합을 식별하는 진단 테스트가 부족하여 방해를 받습니다.

현재 LTBI 진단은 생체 내(투베르쿨린 피부 검사 사용) 또는 생체 외(인터페론-감마 방출 분석(IGRA) 사용)에서 Mtb 감염에 대한 적응성 면역 반응을 감지하여 이루어집니다. Mtb를 직접 검출하지 않는 이 접근법은 재활성화 위험이 있는(화학 예방 요법이 유익할 수 있는) 감작된 개인의 10%를 면역학적으로 감작되었지만 그렇지 않은 90%를 구별할 수 없다는 점에서 제한됩니다. 활동성 질환으로 진행(화학예방요법으로 아무런 이점도 얻지 못하는 경우). 후자 그룹은 잠재적으로 이질적입니다. 일부는 감염을 제거했을 수도 있고, 다른 일부는 LTBI에 걸렸지만 이를 무기한 억제할 수 있습니다.9 이러한 가능한 표현형을 분석하는 도구를 사용하면 화학 예방의 보다 정확한 타겟팅이 가능하지만 현재는 부족합니다. 본 연구에서 연구자들은 a) LTBI 검사를 받는 성인(LTBI 검사 대상자), b) 새로 진단된 활동성 결핵이 있는 성인(활동성 사례)의 말초혈액에서 분리한 CD34+ 세포에서 Mtb가 검출될 수 있는지 여부를 조사할 것입니다.

4.2. 연구의 이론적 근거

이 연구는 CD34+ 장기 재증식 다능성 조혈 줄기 세포에서 Mtb DNA를 검출한 베를린 막스 플랑크 감염 생물학 연구소 그룹의 일원이었던 공동 연구자 중 한 명(Stephen Reece)의 최근 관찰을 기반으로 합니다. LTBI(양성 IGRA, 활동성 결핵 제외)를 앓고 있는 건강한 성인 7명의 말초 혈액 100ml에서 분리한 (LTpHSC); IGRA 음성 건강한 성인 7명의 LTpHSC에서는 Mtb DNA가 검출되지 않았습니다. 10 만약 이 놀라운 발견이 다른 환경에서 재현될 수 있다면, 여러 가지 잠재적인 응용이 가능한 새로운 미생물학적 테스트('CD34+ PCR 분석')의 개발로 이어질 수 있습니다.

a) 항생제 내성 Mtb에 잠복적으로 감염된 개인을 식별하기 위해(적절한 화학 예방 요법 선택 가능) b) 백신 및 미량 영양소 보충 프로그램과 같이 LTBI 획득을 방지하기 위해 고안된 화학 예방 및 중재의 효능을 모니터링하기 위해 c ) 인구 전체를 통한 특정 변종의 확산을 추적하기 위해(공중 보건 개입을 위한 도구 제공) d) Mtb에 민감한 개인을 구별하기 위해 활동성 질병으로의 진행 위험과 그렇지 않은 질병으로의 진행 위험을 비교하여 화학적 예방요법이 혜택을 받을 수 있는 인구 집단을 대상으로 할 수 있도록 하고 e) LTBI의 면역생물학과 인간 결핵의 병인에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.

4.3. 가설

i) Mtb DNA는 무증상 IGRA 양성 성인과 진단 시 활동성 결핵 사례의 CD34+ PBMC에서 검출될 수 있지만 IGRA 음성 성인에서는 검출되지 않습니다.

ii) 무증상 IGRA 양성 결핵 접촉자의 CD34+ PBMC에서 분리된 Mtb 계통은 최근에 노출된 폐결핵 지표 환자의 객담에서 분리된 균주와 유전적으로 동일합니다.

iii) LTBI 검사 대상자의 CD34+ PBMC에서 Mtb DNA를 검출하는 능력은 IGRA 결과뿐만 아니라 LTBI에 대해 인지된 임상적 및 역학적 위험 인자와 연관됩니다. iv) IGRA 양성 LTBI 검사 대상자의 CD34+ PBMC에서 Mtb DNA를 검출하는 능력은 말초 혈액 전사체 특징과 연관됩니다 이전에는 활동성 결핵으로의 진행과 관련이 있는 것으로 정의되었습니다. v) 항균 요법은 CD34+에서 Mtb를 제거하는 데 효과적입니다. 기준선에서 검출 가능한 LTBI 또는 활동성 결핵 환자로부터 분리된 PBMC; CD34+ PCR 분석 결과는 화학예방요법을 받지 않은 LTBI 검사 대상자의 반복 시 재현 가능합니다.

5. 목표

5.1. 주요 목표

M. tuberculosis(Mtb) DNA가 CD34+ 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 검출될 수 있는지 확인합니다.

• LTBI 정기 검진을 받는 무증상 성인(LTBI 검진 대상자)
• 새로 진단된 활동성 결핵이 있는 성인(활동성 사례)

5.2. 보조 목표

• 결핵 접촉자의 CD34+ PBMC에서 분리된 Mtb 균주가 노출된 폐결핵 지표 사례의 가래에서 분리된 균주와 유전적으로 동일한지 여부를 확인합니다.
• IGRA 양성 및 음성 LTBI 검사 대상자의 이질적인 집단에서 CD34+ PBMC에서 Mtb를 검출하는 능력의 면역학적, 임상적 및 역학적 상관관계를 특성화합니다.
• IGRA 양성 검사 대상자의 CD34+ PBMC에 있는 Mtb DNA의 존재가 활동성 TB11로의 진행 위험을 예측하는 것으로 최근 보고된 말초 혈액 전사 특징의 존재와 연관되어 있는지 확인하기 위해
• CD34+ PCR 분석 결과의 종단적 변화를 평가하려면
• LTBI에 대한 화학 예방요법을 완료한 LTBI 검사 대상자
• LTBI 검사 대상자는 화학예방요법을 받지 않습니다.
• 활동성 결핵 치료를 마친 환자

연구 설계 및 연구 방문

연구자들은 종단적 연구를 수행할 것이다. 두 그룹의 참가자가 모집됩니다. 즉, LTBI 검사를 받는 성인(LTBI 검사 대상자)과 활동성 결핵 치료를 시작하려는 환자(활동성 사례)입니다. LTBI 검사 대상자는 표준 치료의 일환으로 LTBI 검사를 받는 사람입니다. 여기에는 최근 전염성 지수 결핵 환자와 접촉한 사람, 결핵 발병률이 높은 국가의 신규 입국자, 직업 건강 검진을 받는 의료 종사자, 면역억제 치료를 받을 예정인 환자가 포함됩니다. . 활동성결핵환자는 활동성결핵으로 진단되어 항결핵치료를 시작하려는 사람을 말합니다.

기준선(방문 1)에서 포함 기준을 충족하고 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공한 참가자는 연령, 성별, 인종에 대한 세부 정보는 물론 결핵 노출 이력(특정 노출 포함)에 대한 세부 정보를 포함한 사회인구학적 정보를 제공하도록 요청받게 됩니다. 연구에 등록한 활동성 결핵 참가자에게) 및 기타 임상적으로 관련된 데이터는 모두 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다. HIV 혈청학 검사는 일상적인 치료의 일부로 아직 수행되지 않은 경우 수행됩니다. IGRA(QFT-Plus), Mtb에 대한 혈액 배양, 말초 혈액 전사체 위험 특징 분석 및 Mtb DNA에 대한 CD34+ PCR 분석을 위해 120ml(HIV 검사가 이미 정기 치료의 일부로 수행된 경우 117ml) 혈액 샘플을 수집합니다. 기준선에서. 임상 평가 및 흉부 X-레이(표준 치료의 일부)를 통해 활동성 결핵이 제외된 IGRA 양성 참가자는 이 치료법에 대한 기준(또한 표준 치료의 일부)을 충족하는 경우 3개월 과정의 리팜피신 및 이소니아지드 화학 예방 요법을 제공받게 됩니다. 케어).12

HIV 테스트 양성 결과에 대한 전달은 2008년 HIV 테스트에 대한 영국 국가 지침의 권장 사항에 따라 처리됩니다. 긍정적인 HIV 검사 결과는 Barts Health NHS Trust Genito-Urinary Medicine(GUM) 클리닉(현지 HIV 서비스)의 간호사가 참석한 가운데 연구 담당 의사와의 대면 인터뷰를 통해 전달됩니다. HIV 양성 반응을 보이는 참가자는 결과 확인 및 적절한 추가 관리를 위해 가장 가까운 GUM 클리닉으로 의뢰됩니다.

3개월(방문 2)에 화학적 예방요법의 처방 및 준수에 대한 세부 사항을 기록하고 반복 IGRA(QFT-Plus), 혈액 배양 및 CD34+ PCR 분석을 위해 두 번째 혈액 샘플(117ml)을 채취합니다. 화학예방요법을 받은 참가자의 경우 2차 방문 시 Tempus 튜브도 함께 사용하게 됩니다.

기준선(방문 1)에서 포함 기준을 충족하고 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공한 참가자는 연령, 성별, 민족 출신, 증상 기간, 접촉 기간 등을 포함한 기본적인 사회인구학적 정보를 제공해야 합니다. 등록된 LTBI 검사 대상자 및 기타 임상적으로 관련된 데이터는 모두 CRF에 기록됩니다. 이 환자군에서는 HIV 혈청검사, 전체 혈구 검사, 객담 도말 현미경 검사 및 M.tuberculosis에 대한 컷루어 검사가 일상적인 치료의 일부로 수행됩니다. 기준선에서 IGRA(QFT-Plus), Mtb에 대한 혈액 배양 및 Mtb DNA에 대한 CD34+ PCR 분석을 위해 114ml 혈액 샘플을 수집합니다. 결핵 환자는 영국 지침에 따라 활동성 질환에 대해 치료를 받게 됩니다. 12

화학 요법 완료(2차 방문, 일반적으로 6개월) 후 항결핵 치료 처방 및 준수에 대한 세부 사항을 기록하고 IGRA(QFT-Plus), 혈액 배양을 위해 두 번째 혈액 샘플(114ml)을 수집합니다. Mtb 및 CD34+ PCR 분석의 경우.

연구 절차

초대 및 사전 동의 절차

초대

런던에서는 IGRA를 사용한 LTBI 검사가 일반적으로 4개 그룹에서 수행됩니다. 최근 활동성 결핵 환자와 접촉한 환자; 결핵 부담이 높은 국가의 신규 참가자; 면역억제 요법을 시작하려는 환자; 직업 건강 검진을 받는 보건 종사자. LTBI 위험이 있는 그룹은 처음에는 다양한 환경(결핵 진료소, 일차 진료소, 류마티스 진료소, 산업 보건 서비스)에서 식별될 수 있지만 모두 결핵 진료소(접촉자, 신규 입원자, 면역억제 치료를 시작하려는 환자)로 의뢰됩니다. ) 또는 산업보건클리닉(직업건강검진을 받는 의료종사자)에 방문하여 LTBI 검사를 받으세요. 따라서 잠재적으로 적격한 LTBI 검사 대상자를 식별하여 결핵 진료소 또는 직업 건강 진료소에서 연구에 모집할 것입니다. 활동성 결핵 환자는 Barts Health NHS Trust TB Clinics에서 확인 및 모집됩니다.

잠재적으로 자격이 있는 개인에게는 일반적인 임상 치료의 일환으로 결핵 검사를 수행하는 결핵 진료소 또는 산업 보건 진료소에서 근무하는 간호사 또는 의사가 연구에 대한 정보를 제공할 것입니다. 연구에 관심을 표명하는 사람들에게는 임상 진료팀 구성원이 참가자 정보 시트를 제공할 것입니다. 이는 연구의 목적, 방법, 예상되는 이점 및 잠재적인 위험을 설명하고 영어 또는 필요한 경우 기타 언어로 비기술적인 언어로 제시됩니다. 참가자 정보 시트를 작성하는 사람들은 연락처 정보를 제공하고 정보를 읽을 기회가 생긴 후 연구팀이 그들과 연락할 수 있도록 승인하는 '연락 전표'를 작성해야 합니다. 이 '연락처'는 참가자의 평소 진료팀이 연구팀에게 전달하게 됩니다.

사전 동의 절차

사전 동의는 JRMO 표준 운영 절차에 따라 수행됩니다. 사전 동의는 우수임상관리기준(Good Clinical Practice)에 대한 특정 교육을 받고 사전 동의를 받은 직원(의사, 간호사 또는 연구 보조원일 수 있음)이 개인실에서 수행합니다. 동의 과정에서 참가자는 참여가 자발적이며 후속 조치 중 언제든지 어떤 이유로든 연구 참여를 거부하거나 철회할 수 있다는 점을 알려드립니다.

참가자는 서명하고 이름을 인쇄하여 참가 동의를 표시해야 합니다. 동의 과정에서 통역사가 필요한 사람에 대해서는 공정한 증인이 동의에 서명해야 합니다. 참가자는 각 방문과 관련된 여행 비용을 재정적으로 보상받을 것입니다.

등록 및 후속 절차

기준선 모집

잠재적 참가자는 위에 명시된 포함 및 제외 기준에 따라 적격성을 평가받게 됩니다. 동의 절차를 따르고 참가자가 참여에 대한 서면 동의서를 제출한 후 고유 ID 번호가 할당됩니다. 참여 자격 평가는 의사, 간호사 또는 연구 보조원 등 적절하게 훈련된 직원이 수행합니다.

데이터 수집 절차

방문 1(V1)에서 CRF를 사용하여 모든 참가자는 사회인구학적 정보와 약물 이력을 포함한 병력을 제공하라는 요청을 받게 됩니다. LTBI 검사 대상자는 결핵 환자에 대한 최근 및 이전 노출, 결핵 병력, 활동성 결핵 환자와의 물리적 근접성, 일일 평균 노출 기간, ​​지표 환자에 대한 총 노출 기간 등 LTBI의 기타 잠재적 결정 요인에 대한 세부 정보를 제공하도록 요청받게 됩니다. . CRF에는 적격성 기준 체크리스트, 기본 임상 검사 및 실험실 테스트 결과, 해당되는 경우 철회 세부 사항을 포함하여 후속 조치 중에 수집된 정보 등의 데이터도 포함됩니다. 연구원 또는 현장 작업자일 수 있는 CRF 작성을 담당하는 프로젝트 팀 구성원은 위임 로그에 나열됩니다.

기본 샘플 수집 및 실험실 평가

그림 1과 표 1, 2에 자세히 설명된 대로 샘플을 수집하고, 표 3과 4에 자세히 설명된 대로 실험실 분석을 수행합니다. 일상적인 진료의 일환으로 검사가 수행되는 경우(예: 활동성 결핵 환자의 경우 전체 혈구 검사, 활동성 결핵 환자 및 IGRA 양성 LTBI 검사 대상자의 경우 HIV 혈청 검사), 결과는 CRS를 통해 액세스하고 CRF에 문서화됩니다. IGRA 음성 LTBI 검사 대상자와 노출되지 않은 참가자에게는 1차 방문에서 HIV 테스트가 제공됩니다.

결핵 접촉자의 CD34+ PBMC에서 분리된 Mtb 균주가 노출된 지표 사례의 가래에서 분리된 것과 일치하는지 여부를 조사하기 위해 연구에 등록된 CD34+ PCR 분석 양성 접촉자가 있는 지표 활동성 결핵 환자 10명으로부터 가래 샘플을 수집합니다. 전체 게놈 서열 분석은 이들 샘플에서 배양된 분리주에 대해 수행됩니다. 이 분석을 기반으로, Mtb 앰플리콘 라이브러리를 생성하기 위한 프라이머는 균주 다양성을 포착하기 위한 생물정보학 접근 방식을 사용하여 설계됩니다. 그런 다음 이러한 프라이머를 사용하여 TB 연락처에서 분리된 Mtb 게놈 DNA를 보유하는 CD34+ 세포로부터 Mtb 앰플리콘 라이브러리를 생성합니다. 그런 다음 이러한 라이브러리를 서열 분석하고 인덱스 케이스의 Mtb 게놈과 비교하여 인덱스 케이스와 연락처에서 분리된 균주가 일치하는지 여부를 결정합니다.

HIV 검사/IGRA가 양성인 참가자는 추가 평가를 위해 각각 HIV/TB 클리닉에 의뢰됩니다. 연구 목적으로 HIV 테스트 및 IGRA가 수행된 경우(예: 일상적인 치료의 일부가 아닌 경우), 연구 직원은 이러한 결과가 제공되면 참가자에게 전달할 것입니다.

후속 절차

• LTBI 검사 대상자: 방문 및 후속 평가는 그림 1, 표 1 및 표 3에 자세히 설명되어 있습니다. 참가자는 3개월에 2차 방문(방문 2, V2)에 참석하게 됩니다. 화학적 예방요법을 완료한 참가자는 치료 완료 시 정기적인 임상 평가를 받게 됩니다. 화학예방요법을 받지 않는 사람들도 V1 이후 3개월에 추적관찰을 받게 됩니다. 활동성 결핵(모든 참가자)의 증상과 화학예방요법 준수(화학예방요법을 받는 사람들)를 자세히 설명하는 CRF를 완료하는 것 외에도 아래 섹션 13.3에 자세히 설명된 대로 면역학적 및 분자학적 분석을 위해 117ml 혈액 샘플을 수집합니다. 두 번째 방문이 완료되면 연구 참여가 종료됩니다.
• 활동성 결핵 환자: 방문 및 후속 조치는 그림 1, 표 2 및 표 4에 자세히 설명되어 있습니다. 항결핵 치료를 받는 참가자는 치료 완료 시 정기적인 임상 평가를 받게 되며 두 번째 114 ml 혈액 샘플이 치료 중에 수집됩니다. 아래 섹션 13.3에 자세히 설명된 대로 면역학적 및 분자적 분석을 위한 이번 방문입니다. 두 번째 방문이 완료되면 연구 참여가 종료됩니다.

CD34+ PCR 테스트의 결과는 임상 관리를 안내하는 데 사용되지 않습니다. 왜냐하면 이 테스트는 개발 초기 단계의 연구 도구이고 그 결과는 어떠한 임상 결과와도 상관관계가 없기 때문입니다.

참가자 탈퇴

참가자가 참여 동의를 철회하거나 철회가 참가자에게 최선의 이익이라고 판단되는 경우 참가자는 탈퇴됩니다. 참가자는 서면 및 전화 알림에도 불구하고 두 번째 예정된 연구 방문에 참석하지 않는 경우에도 탈퇴한 것으로 간주됩니다. 참가자가 연구를 철회하는 경우 철회 이유가 CRF에 기록됩니다.

참가자가 달리 요청하지 않는 한, 철회 시점까지 수집된 데이터는 연구 분석에 포함됩니다. 참가자가 탈퇴하기 전에 채취한 모든 임상 샘플은 연구 분석에 사용됩니다.

연구 정의 종료

후속 조치에 참여하는 모든 참가자에 대한 모든 임상 및 실험실 평가가 완료되면 연구는 종료됩니다.

9. 통계적 고려사항

9.1 표본 크기

이 연구의 주요 목적은 Mtb의 게놈 DNA가 7명의 IGRA 양성 무증상 성인의 말초 혈액에서 분리된 CD34+ 세포에서 검출된 다른 환경에서 발견을 검증하고 확장하는 것입니다.10 이 목적을 해결하기 위해 총 100명의 LTBI 검사 대상자가 단면 연구에 모집됩니다(회귀 분석에서 테스트할 독립 변수당 20명의 참가자). 이들 참가자 중 약 50명이 IGRA 양성이 될 것으로 예상되며, 그 중 약 40명은 화학적 예방요법이 처방될 것입니다. 이들 참가자 중 25명의 후속 조치는 5% 유의 수준에서 >80% 검정력을 제공하여 CD34+ PCR 양성 개인의 비율은 기준선에서 80%에서 추적 관찰 시 30%까지입니다.

10. 윤리적 고려사항

연구가 시작되기 전에 NHS REC로부터 연구 프로토콜, 사전 동의서 및 기타 관련 문서에 대한 승인을 구하게 됩니다. 윤리 위원회로부터 필요한 승인을 얻고 스폰서가 사이트를 활성화하도록 '허가'를 내릴 때까지 연구는 시작되지 않습니다. CI는 이 연구가 헬싱키 선언(2013)과 보건 및 사회 복지를 위한 연구 거버넌스 프레임워크, 제2판, 2005 및 후속 개정안의 윤리 원칙에 따라 수행되도록 보장합니다. 수정이 사소한 수정인지 실질적인 수정인지에 대한 결정은 후원자에게 있습니다. REC의 검토가 필요한 실질적인 수정 사항은 관련 기관의 승인을 받을 때까지 시행되지 않습니다. 후원자와 REC와의 모든 서신은 연구 마스터 파일에 보관됩니다. CI는 연구가 끝나면 REC와 후원자에게 알립니다.

본 연구에 참여하기 전에 적절하게 교육을 받은 사람(의사, 간호사 또는 연구 보조자일 수 있음)이 참가자로부터 서면 동의를 얻을 것입니다. 정보 시트는 영어 및 필요한 경우 기타 언어로 제공됩니다. 잠재적 참가자에게는 정보 시트가 제공되며 연구의 목적, 방법, 예상 이점 및 잠재적 위험이 설명됩니다. 동의 과정에서 참가자에게는 참여가 자발적이며 후속 조치 중 언제든지 어떤 이유로든 연구 참여를 거부하거나 철회할 수 있다는 점을 설명합니다.

이해 상충

CI나 공동 조사자의 재정적 또는 기타 경쟁적 이해관계는 확인되지 않았습니다.

11. 안전 고려 사항

연구는 관찰 연구이기 때문에 연구 관련 부작용의 위험은 무시할 수 있습니다. 그러나 연구와 관련이 있다고 간주되는 모든 부작용은 24시간 이내에 의뢰자에게 보고됩니다. 수집할 혈액량(최대 120ml)은 일부 참가자에게 크다고 인식될 수 있지만 헌혈하는 성인은 일반적으로 빈혈을 겪지 않고 한 번에 500ml를 제공합니다. 따라서 조사관은 이 양의 혈액 채취와 관련된 어떠한 부작용도 예상하지 않습니다. 혈액 샘플의 양과 이로 인해 원하지 않는 건강상의 결과가 발생할지 여부에 관한 정보는 정보 시트를 통해 참가자에게 설명됩니다. 모든 결핵 환자는 일반적인 임상 치료의 일환으로 빈혈 검사를 받게 되며, 등록 시 헤모글로빈 수치가 10g/dl 미만인 환자는 제외됩니다. 또한, 본 연구 과정에서 참가자가 경험할 수 있는 잠재적인 불편, 불편 및 위험을 최소화하기 위해 다음과 같은 조치가 취해질 것입니다.

- 정맥절개술을 시행하기 위해 적절하게 훈련된 직원의 활용

12. 데이터 처리 및 기록 보관

12.1. 기밀성

연구 수행 및 분석에 필요한 보호 건강 정보(PHI)는 연구를 위해 선별된 모든 참가자에 대해 수집됩니다. 이 정보에는 각 참가자의 이름, 생년월일, 성별, 주소, 전화번호, 의료 기록 번호(해당하는 경우), 이메일 주소(해당되는 경우) 및 출신 민족이 포함됩니다. 연구를 수행하거나 분석하기 위해 PHI에 대한 접근이 필요한 연구 직원은 위임 로그에 나열됩니다. PHI는 기밀로 유지되며 1998년 데이터 보호법에 따라 처리, 처리, 저장 및 파기됩니다. 참가자는 연구 기간 중 언제든지 자신의 PHI 사용에 대한 승인을 취소할 권리를 보유합니다. 모든 참가자는 본 연구에서 발생하는 간행물에서 익명으로 처리됩니다. 데이터는 다음과 같이 의사 익명화됩니다. PHI는 고유 식별 코드에 연결된 보안 데이터베이스에 보관됩니다. 임상 정보는 동일한 고유 식별 코드에 연결된 별도의 보안 데이터베이스에 보관됩니다. CI와 공동 조사자는 가상 익명 처리된 최종 연구 데이터 세트에 액세스할 수 있습니다.

연구 과정에서 모든 기록은 CI의 책임이 되며 안전한 상태로 보관됩니다. 연구가 완료되면 기록과 데이터를 향후 20년 동안 보관하는 것이 의뢰자의 요구 사항입니다. CI는 연구 데이터의 '관리자' 역할을 합니다. PHI에 대한 접근은 연구 수행, 품질 관리, 감사 및 분석에 필요한 최소한의 개인으로 제한됩니다. 다음은 원본 문서로 구성됩니다: 선별 로그, 사전 동의 및 종이 CRF. 모든 원본 문서는 잠긴 파일 캐비닛에 안전하게 보관됩니다. 데이터 전송 및 전송은 영국 데이터 보호법 1998에 따라 수행됩니다. 개인 식별 정보는 해당 장치가 암호화되지 않는 한 휴대용 장치에 저장, 전송 또는 전송되지 않습니다.

12.2. 데이터 수집, 기록 및 처리

서명된 동의서와 원본 데이터가 포함된 종이 문서는 안전하게 보관됩니다. 연구 데이터는 EpiData Entry 소프트웨어의 데이터베이스에 입력됩니다. 직원은 데이터 입력을 위해 데이터베이스를 사용하는 방법에 대한 적절한 교육을 받습니다. 실험실 데이터가 데이터베이스에 입력됩니다.

CI와 공동 연구자는 연구 기간 동안 연구 데이터에 접근할 수 있습니다. 연구를 수행하기 위해 그러한 접근 권한이 필요한 연구 직원에게도 필요한 접근 권한이 부여됩니다. 필요에 따라 연구 기간 동안 연구 데이터에 대한 접근 권한이 후원자, 호스트 기관 및 규제 당국의 승인된 대표자에게도 부여됩니다.

12.3. 품질 관리 및 품질 보증

연구 문서는 요청에 따라 품질 관리 및 품질 보증을 위해 의뢰인 및 REC 대표에게 제공됩니다.

13. 실험실

13.1. 샘플 수집, 라벨링 및 처리

연구 직원이 혈액 샘플을 수집하고 참가자 ID로 라벨을 붙이고 날짜를 기재합니다. 템퍼스 튜브는 제조업체의 권장 사항에 따라 수집 후 즉시 세게 흔듭니다. 혈액 배양 및 HIV 혈청학 샘플은 처리를 위해 중앙 실험실로 이송됩니다. 남은 혈액 샘플은 블리자드 연구소로 운반되며, 이곳에서 샘플 수령 날짜와 시간, 샘플 상태(예: 응고되지 않음)은 실험실 일지에 기록됩니다. QFT-Plus 테스트를 위한 샘플은 샘플을 받은 직후 18시간 동안 37°C에서 배양한 후 원심분리하고 상층액을 흡입하여 IFN-감마 농도 분석을 기다리는 동안 -80°C에서 보관합니다. Tempus 튜브의 혈액 샘플은 RNA 추출 및 유전자 발현 프로파일링을 위해 University College London의 감염 및 면역 부서로 운송될 때까지 라벨이 붙은 랙에 -80°C에 보관됩니다. PBMC는 남은 샘플(100ml)에서 분리되며, 이후 자기 비드 분류를 사용하여 CD34+ 세포가 분리됩니다. 분리된 CD34+ 세포의 순도는 유세포 분석으로 확인됩니다.