10119473 -VIROMARKERS HDV 바이오마커 연구

각 참가자에 대해 기준 시점과 BLV 치료 중 96주까지 3개월마다 혈액 샘플을 채취했습니다. 참가자 일부에 대해서는 144주까지의 치료 기간 동안 채취된 혈액 샘플도 분석에 사용할 수 있습니다. 각 시점에서 혈청 HDV-RNA는 BLV의 효능 평가를 목표로 한 임상 연구에서 사용된 기준 RoboGene 2.0 분석법으로 정량화되었습니다 [Wedemeyer et al., 2023; Degasperi et al., J Hepatol 2025].

로마 토르 베르가타 대학의 감염병 및 간학과와 밀라노 폴리클리니코에서 추적 관찰된 80명의 참가자 일부를 대상으로, 2023-2025년에 보관된 샘플과 2025-2028년에 새로 채취된 샘플에서 Altona(AltoStar 분석법), Qiagen 및 RoboGene 2.0을 사용한 HDV RNA 정량화를 후향적으로 수행할 것입니다. 이를 통해 이러한 분석법의 진단 성능과 48주, 96주 및 일부에서는 144주에 바이러스학적 반응 또는 검출 불가능한 HDV-RNA 달성 예측 능력을 비교할 수 있습니다. 따라서 연관성 분석을 위해 사용된 정량화 방법에 따라 별도의 분석을 수행할 것입니다. 치료 중 잔류 HDV 바이러스혈증을 검출하는 능력을 평가함으로써 상기 분석법의 민감도를 비교하는 데 특별한 주의를 기울일 것입니다.

또한, 약 80명의 개인으로 구성된 이 하위 집단에서 HBsAg의 세 가지 다른 이소형(L-, M- 및 S-HBs)의 수준을 다음 시점에서 세 가지 다른 특별 설계 ELISA 분석법을 사용하여 정량화할 것입니다: 기준 시점, 48주, 96주 및 선택된 환자의 경우 144주. 이러한 분석법은 각각 anti-PreS1, anti-PreS2 및 anti-S 항체를 기반으로 한 샌드위치 시스템을 활용하여 높은 민감도(각 단백질의 검출 한계는 0.1 ng/ml)와 높은 특이도를 보여준 것으로 입증되었습니다. 각 환자와 각 시점에 대해 총 HBsAg, L-HBs, M-HBs 및 S-HBs 수준을 이중으로 정량화할 것입니다.

분석에서, 유럽 간 연구 협회에서 촉진한 지침에 따라 등록된 각 참가자의 바이러스학적 상태를 3개월마다 최대 144주까지 평가할 것입니다.

이 프로토콜 내에서 보관된 임상 시료의 사용은 프로토콜 팀, VIROMARKERS 과학 운영 위원회 및 EC Horizon Europe이 검토할 것입니다.

구체적인 2차 목표에는 HDV-RNA 정량화를 위한 이용 가능한 분석법의 진단 성능 비교; 다른 HDV-RNA 분석법에 따른 48주, 96주 및 144주의 검출 불가능한 혈청 HDV-RNA 비율 비교; 다른 HDV-RNA 정량화 분석법에 따른 BLV 치료 중 HDV-RNA 동역학 비교; 기준 시점의 HBsAg 이소형 수준이 단독으로 또는 혈청 HDV-RNA와 결합하여 48주, 96주 및 144주에 BLV에 대한 바이러스학적 반응 달성을 예측할 수 있는지 평가; HDV 유전자형/하위 유전자형에 따른 BLV에 대한 바이러스학적 반응 비율 비교가 포함됩니다.

CHD가 있는 참가자에 대한 이 연구에서 사용된 정보는 BLV에 대한 반응의 사용 및 모니터링을 안내하고 향후 연구를 설계하기 위해 정책 입안자에게 신속하게 분석되어 널리 공유될 것입니다.

참가자 선정 이 연구는 2023년 1월부터 2025년 2월까지 BLV를 시작한 후향적 데이터와 샘플이 이용 가능한 220명의 환자를 포함할 것입니다. 추적 관찰 및 샘플 채취는 이 인구 집단에 대해 연구 보조금 기간 동안 확대될 것입니다.

연구의 후향적 및 전향적 부분 모두에 포함될 자격을 얻으려면, 참가자는 ≥18세여야 하며, 동의서에 서명하고 다음 추가 기준을 충족해야 합니다:

보상성 간경변증 유무에 관계없이 만성 HDV 감염 진단 EASL에서 촉진한 HDV 감염에 대한 최근 임상 실무 지침에 보고된 기준에 따라 BLV 단일 요법 2mg/일 시작 BLV 시작 시점에 HBV-DNA <20 IU/ml인 뉴클레오사이드 유사체로 효과적인 치료 중

연구 설계 이는 주로 후향적이고 부분적으로 전향적인 관찰 연구로, 2023년 3월부터 2025년까지 BLV를 시작한 CHD 환자를 등록할 것입니다. 참가자는 다른 프로젝트에 등록되었으며 대부분 이미 이러한 연구의 일부로 일정 기간 추적 관찰되었으며, VIROMARKERS 참여 동의서에 서명할 때 이 새로운 연구에 등록될 것입니다.

참가자는 바이러스학적 반응 달성을 위해 최소 96주 동안 추적 관찰되었습니다. 유사한 포함 기준과 추가 샘플 채취 및 검사(HBsAg 이소형 수준, HDV 유전자형/하위 유전자형)를 포함한 추적 관찰이 후향적 단계에서 이미 모집된 사람들의 추적 관찰 확장을 포함하는 전향적 부분에 대해 계획되어 있습니다. 이 프로토콜에 대한 새로운 등록은 계획되지 않았습니다.

연구 목표 1차 및 2차 목표는 아래에 나열되어 있습니다.

1차 인구통계학적 특성, 동반 질환 및 HDV 질병 상태 측면에서 CHD 개인 특성화 모든 참가자에 대한 BLV 치료 하의 바이러스학적 및 임상적 경로 설명 BLV 시작 후 48주, 96주, 144주까지 바이러스학적 반응(혈청 HDV RNA의 >2 log 감소 또는 검출 불가능한 HDV-RNA로 정의) 및 검출 불가능한 HDV-RNA를 달성한 참가자 비율 추정 BLV 시작 후 48주, 96주, 144주까지 생화학적 반응 및 복합 반응(바이러스학적 반응 달성 및 ALT 정상화로 정의)을 달성한 환자 비율 추정 반응의 잠재적 예측 인자 식별: 기준 시점의 HDV-RNA 수준, 처음 12주 동안의 HDV-RNA 동역학 연구 인구 집단의 하위 집단에서, 기준 시점 및 추적 관찰 기간 동안의 혈청 HDV-RNA와 단독 또는 결합하여 HBsAg 이소형 수준 측정 및 기준 시점의 HDV 유전자형/하위 유전자형

2차 다중 측정이 있는 연구 인구 집단의 하위 집단에서, Robogene, Altona(AltoStar 분석법) 및 Qiagen에 의한 HDV-RNA 정량화 분석법의 진단 성능을 WHO 기준 표준 및 알려진 혈청 HDV RNA를 가진 임상 샘플에 대해 비교.

다른 HDV-RNA 정량화 분석법을 사용하여 BLV 치료 중 HDV-RNA 동역학을 추적 및 비교.

다른 HDV-RNA 정량화 분석법에 따른 최대 144주까지의 검출 불가능한 혈청 HDV-RNA 비율 비교.

표본 크기 후향적 부분의 표본 크기는 220명으로 마감되었습니다. 보조금 3년 동안 추가 모집이 예상됩니다. 매년 치료를 시작할 참가자 수는 불확실합니다. 구축된 인프라를 통해, 희귀 질환이지만 치료가 필요한 환자의 모집은 신속할 것이므로, 최대 30명의 추가 개인을 더 등록할 것으로 예측됩니다.

이전에 연구되었고 VIROMARKERS에 잠재적으로 등록 및 추적 관찰될 수 있는 개인 집단을 기반으로, 중위 연령 50세(범위 30-70세)에 비교 가능한 성별 분포, 95% 유럽 혈통의 연구 인구 집단을 가질 것으로 예상됩니다. 여러 국가의 다양한 지리적 위치에 있는 사이트가 참여했습니다. 대조적으로, 전향적 샘플은 이탈리아의 프로젝트 사이트인 밀라노 폴리클리니코 대학과 로마(토르 베르가타 대학)에서만 채취될 것입니다.

BLV를 복용하는 CHD 참가자의 경우, 48주까지 바이러스학적 반응을 달성할 참가자 비율을 추정하고 반응과 관련된 위험 요인 연구를 위한 검정력을 결정하기 위해 단일 시험의 데이터가 존재합니다.

통계적 고려 사항은 아래에 요약되어 있습니다. 연구에서는 이진 예측 변수뿐만 아니라 연속 예측 변수(예: HDV RNA, HDV RNA 기울기 등)도 고려됩니다. 후자의 경우, 요인의 상위 대 최하위 사분위수를 비교하여 검정력을 추정했습니다.

CHD가 있는 244명(SAVE-D 연구)의 최근 분석에서, 48%는 검출 불가능한 HDV-RNA를 달성했고 79%는 바이러스학적 반응을 달성했습니다. 이 데이터를 사용하여, 100명의 참가자가 검출 불가능한 혈청 HDV-RNA를 달성할 것으로 가정할 때, 상대 위험 2.21 및 2.50을 각각 80% 및 90% 검정력으로 검출할 수 있습니다. 더 높은 반응률을 보이는 바이러스학적 반응 및 ALT 정상화의 경우 검정력이 더 클 것입니다. 80명의 하위 집단에서 HBsAg 이소형이 측정될 것으로 예상되므로, 이 분석의 검정력은 1.8-2.8 범위의 OR에 대해 제한적일 것입니다, 새로운 시작자 등록률에 따라 다릅니다.

참가자 선정 포함 기준

등록 자격을 얻으려면 참가자가 다음을 충족해야 합니다:

18세 이상 동의서 서명 보상성 간경변증 유무에 관계없이 HDV 감염 진단 EASL에서 촉진한 HDV 감염에 대한 최근 임상 실무 지침(EASL CPG 2023)에 보고된 기준에 따라 BLV 단일 요법 2mg/일 시작 BLV 시작 시점에 HBV-DNA <20 IU/ml인 뉴클레오사이드 유사체로 효과적인 치료 중 제외 기준 비보상성 간질환 pegIFN과 결합된 BLV BLV 과거 치료