Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

AGN-151586 Dosisvariërend onderzoek voor de behandeling van fronslijnen

10 juli 2023 bijgewerkt door: Allergan

Een dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisvariërende fase 2b-studie om de veiligheid en werkzaamheid van AGN-151586 te evalueren bij deelnemers met matige tot ernstige fronslijnen

Het doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van AGN-151586 over een reeks doseringen voor de behandeling van matige tot ernstige fronsrimpels (GL).

Studie Overzicht

Toestand

Toestand

Geeft de huidige wervingsstatus of de uitgebreide toegangsstatus aan.
Voltooid

Conditie

Conditie

De ziekte, stoornis, syndroom, aandoening of verwonding die wordt bestudeerd. Op ClinicalTrials.gov kunnen aandoeningen ook andere gezondheidsgerelateerde problemen omvatten, zoals levensduur, kwaliteit van leven en gezondheidsrisico's.

Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.

Studietype

Studietype

Beschrijft de aard van een klinische studie. Onderzoekstypen omvatten interventionele studies (ook wel klinische studies genoemd), observationele studies (inclusief patiëntenregistraties) en uitgebreide toegang.
Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

Inschrijving

Het aantal deelnemers aan een klinische studie. De "verwachte" inschrijving is het beoogde aantal deelnemers dat de onderzoekers nodig hebben voor het onderzoek.
198

Fase

Fase

De fase van een klinische proef waarin een medicijn of biologisch product wordt bestudeerd, gebaseerd op definities die zijn ontwikkeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De fase is gebaseerd op het doel van het onderzoek, het aantal deelnemers en andere kenmerken. Er zijn vijf fasen: vroege fase 1 (voorheen vermeld als fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 en fase 4. Niet van toepassing wordt gebruikt om onderzoeken te beschrijven zonder door de FDA gedefinieerde fasen, inclusief onderzoeken van apparaten of gedragsinterventies.
  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • Fremont, California, Verenigde Staten, 94538
        • Center for Dermatology Clinical Research /ID# 237798
      • Santa Monica, California, Verenigde Staten, 90404-2208
        • Ava T. Shamban MD - Santa Monica. /ID# 235353
    • Florida
      • Miami, Florida, Verenigde Staten, 33137-3254
        • Skin and Cancer Associates, LLP /ID# 236231
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46260-2386
        • Laser and Skin Surgery Center of Indiana /ID# 236588
    • North Carolina
      • Wilmington, North Carolina, Verenigde Staten, 28403
        • Wilmington Dermatology Center /ID# 237055
    • Pennsylvania
      • Newtown Square, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19073-2228
        • Kgl, Llc /Id# 234798
    • Texas
      • Austin, Texas, Verenigde Staten, 78759
        • DermResearch Inc. /ID# 234483
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77056-4129
        • Austin Institute for Clinical Research at SBA Dermatology /ID# 236646
      • Pflugerville, Texas, Verenigde Staten, 78660
        • Austin Institute for Clinical Research /ID# 237135

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Geschiktheidscriteria

De belangrijkste eisen waaraan mensen die willen deelnemen aan een klinische studie moeten voldoen of de eigenschappen die ze moeten hebben. Geschiktheidscriteria bestaan ​​uit zowel inclusiecriteria (die vereist zijn voor een persoon om deel te nemen aan het onderzoek) als uitsluitingscriteria (die voorkomen dat een persoon deelneemt). Soorten geschiktheidscriteria zijn onder meer of een onderzoek gezonde vrijwilligers accepteert, leeftijds- of leeftijdsgroepvereisten heeft, of wordt beperkt door geslacht.

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

- Vrouwelijke deelnemers die bereid zijn het risico op het opwekken van een zwangerschap tot een minimum te beperken voor de duur van de klinische studie en de follow-upperiode (minstens 10 weken na interventie in de studie).

Uitsluitingscriteria:

  • Bekende immunisatie of overgevoeligheid voor een serotype van botulinumneurotoxine
  • Elke medische aandoening waardoor de deelnemer een verhoogd risico loopt bij blootstelling aan AGN-151586, inclusief gediagnosticeerde myasthenia gravis, Eaton-Lambert-syndroom, amyotrofische laterale sclerose of elke andere aandoening die de neuromusculaire functie zou kunnen verstoren
  • Duidelijke gezichtsasymmetrie, dermatochalasis, diepe huidlittekens, te dikke talghuid, of het onvermogen om gezichtslijnen substantieel te verminderen, zelfs door ze fysiek uit elkaar te spreiden, zoals vastgesteld door de onderzoeker
  • Elke wenkbrauw- of ooglidptosis, zoals bepaald door de onderzoeker
  • Infectie of huidaandoening op de injectieplaatsen
  • Geschiedenis van aangezichtszenuwverlamming
  • Elke ongecontroleerde systemische ziekte
  • Verwachte behoefte aan behandeling met botulinumneurotoxine van elk serotype om welke reden dan ook tijdens het onderzoek (anders dan studieinterventie)
  • Verwachte noodzaak van een operatie of ziekenhuisopname gedurende de nacht tijdens het onderzoek
  • Eerdere periorbitale chirurgie, gezichtslift (volledig gezicht of middengezicht), draadlift, wenkbrauwlift of gerelateerde procedures (bijv. ooglidcorrectie [ooglidcorrectie] en/of wenkbrauwoperatie)
  • Voorafgaande gezichtsbehandeling met permanente vullers van zacht weefsel, synthetische implantatie (bijv. Gore-Tex®) en/of autologe vettransplantatie
  • Huidige inschrijving in een onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen of deelname aan een dergelijk onderzoek binnen 30 dagen na de screening

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verdrievoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm

Deelnemersgroep / Arm

Een groep of subgroep van deelnemers aan een klinische studie die een specifieke interventie/behandeling krijgt, of geen interventie, volgens het protocol van de studie.
Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.
Placebo-vergelijker: Cohort 1: Placebo
Deelnemers ontvingen AGN-151586-matching placebo, intramusculaire (IM) injecties in het glabellar-complex op dag 1 in cohort 1.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo-oplossing voor injectie.
Experimenteel: Cohort 1: AGN-151586
Deelnemers ontvingen AGN-151586 laagste dosis, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1.
Geneesmiddel: AGN-151586
AGN-151586 oplossing voor injectie.
Placebo-vergelijker: Cohort 2: Placebo
Deelnemers ontvingen AGN-151586-matching placebo, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1 in cohort 2.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo-oplossing voor injectie.
Experimenteel: Cohort 2: AGN-151586
Deelnemers ontvingen AGN-151586, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1.
Geneesmiddel: AGN-151586
AGN-151586 oplossing voor injectie.
Placebo-vergelijker: Cohort 3: Placebo
Deelnemers ontvingen AGN-151586-matching placebo, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1 in cohort 3.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo-oplossing voor injectie.
Experimenteel: Cohort 3: AGN-151586
Deelnemers ontvingen AGN-151586, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1.
Geneesmiddel: AGN-151586
AGN-151586 oplossing voor injectie.
Placebo-vergelijker: Cohort 4: Placebo
Deelnemers ontvingen AGN-151586-matching placebo, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1 in cohort 4.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo-oplossing voor injectie.
Experimenteel: Cohort 4: AGN-151586
Deelnemers ontvingen AGN-151586, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1.
Geneesmiddel: AGN-151586
AGN-151586 oplossing voor injectie.
Placebo-vergelijker: Cohort 5: Placebo
Deelnemers ontvingen AGN-151586-matching placebo, IM-injecties in het glabellar-complex op dag 1 in cohort 5.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo-oplossing voor injectie.
Experimenteel: Cohort 5: AGN-151586
Deelnemers kregen op dag 1 AGN-151586, de hoogste dosis, IM-injecties in het fronsencomplex.
Geneesmiddel: AGN-151586
AGN-151586 oplossing voor injectie.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Primaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, de geplande uitkomstmaat die het belangrijkst is voor het evalueren van het effect van een interventie/behandeling. De meeste klinische onderzoeken hebben één primaire uitkomstmaat, maar sommige hebben er meer dan één.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage deelnemers met ≥ 2-graden verbetering vanaf baseline op de FWS volgens de beoordeling van de onderzoeker op elk tijdstip na de interventie tot en met dag 7
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1) tot en met dag 7
Percentage deelnemers dat een verbetering van ≥ 2 graden bereikte ten opzichte van de uitgangswaarde op de FWS volgens de beoordelingen van de onderzoeker van de ernst van GL bij maximaal fronsen op elk tijdstip na de interventie tot en met dag 7. Onderzoekersbeoordelingen van de ernst van GL in rust en maximaal fronsen met behulp van de gevalideerde FWS werden beoordeeld met behulp van de 4-graads FWS, waarbij 0=geen, 1=mild, 2=matig en 3=ernstig. Hogere scores duiden op meer ernst. Percentages worden afgerond op het dichtstbijzijnde enkele decimaal.
Basislijn (dag 1) tot en met dag 7
Aantal deelnemers dat een of meer opkomende bijwerkingen van de behandeling (TEAE's) ervaart
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Een ongewenst voorval (AE) werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer of deelnemer aan een klinische studie, tijdelijk geassocieerd met het gebruik van studie-interventie, al dan niet gerelateerd aan de studie-interventie. TEAE's werden gedefinieerd als gebeurtenissen die begonnen op of na de datum en tijd van de studie-interventie; of de bijwerking was aanwezig vóór de datum en het tijdstip van de studie-interventie, maar nam in ernst toe of werd ernstig op of na de datum en het tijdstip van de studie-interventie.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante laboratoriumparameters na interventie
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Potentieel klinisch significante post-interventie laboratoriumwaarden omvatten hematologie, chemie en urineonderzoek zoals gedefinieerd in de SAP.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Aantal deelnemers met mogelijk klinisch significante vitale functies na interventie
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Potentieel klinisch significante post-interventie metingen van vitale functies omvatten systolische en diastolische bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie, lichaamstemperatuur zoals gedefinieerd in de SAP.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante elektrocardiogrambevindingen na interventie
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Potentieel klinisch significante post-interventiewaarden in 12-afleidingen ECG-opnamen omvatten hartslag en meet PR-, QRS-, QT- en QTcF-intervallen. 12-afleidingen ECG-opnamen werden verkregen nadat de deelnemers ten minste 10 minuten rustten in halfliggende of rugligging zoals gedefinieerd in de SAP. Een post-baselinewaarde wordt als potentieel klinisch significant beschouwd als deze voldoet aan de criteria voor waargenomen waarde of de verandering ten opzichte van baseline, zoals QRS-interval waargenomen waarde: ≥ 150 msec; Waargenomen waarde PR-interval: ≥ 250 msec; QTcB waargenomen waarde: > 500 msec of verandering ten opzichte van basislijnwaarde: toename van > 60 msec; Waargenomen QTcF-waarde: > 500 msec of verandering ten opzichte van basislijnwaarde: toename van > 60 msec.
Vanaf de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van de studie (tot 42 dagen)
Aantal deelnemers met antidrug-antilichamen (ADA's)
Tijdsspanne: Tot dag 42
Het aantal deelnemers met positieve antistoffen tegen het geneesmiddel wordt gerapporteerd. Bindende en neutraliserende antilichamen worden geëvalueerd als anti-geneesmiddel antilichamen. Alleen deelnemers met positieve monsters voor bindende antilichamen zijn geanalyseerd op de aanwezigheid van neutraliserende antilichamen.
Tot dag 42

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Sponsor

De organisatie of persoon die het onderzoek initieert en die autoriteit en controle heeft over het onderzoek.
Allergan

Onderzoekers

Onderzoekers

Een onderzoeker die betrokken is bij een klinische studie. Verwante termen zijn onder meer hoofdonderzoeker van de locatie, subonderzoeker van de locatie, onderzoeksvoorzitter, onderzoeksleider en hoofdonderzoeker van de studie.
  • Studie directeur: ALLERGAN INC., Allergan

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

Studie start

De daadwerkelijke datum waarop de eerste deelnemer aan een klinische studie deelnam. De "verwachte" startdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de startdatum van de studie zal zijn.
26 september 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

Primaire voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinische studie is onderzocht of een interventie heeft ondergaan om definitieve gegevens voor de primaire uitkomstmaat te verzamelen. Of de klinische studie volgens het protocol is beëindigd of is beëindigd, heeft geen invloed op deze datum. Voor klinische onderzoeken met meer dan één primaire uitkomstmaat met verschillende voltooiingsdata verwijst deze term naar de datum waarop de gegevensverzameling voor alle primaire uitkomstmaten is voltooid. De "verwachte" primaire voltooiingsdatum is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de primaire voltooiingsdatum voor het onderzoek zal zijn.
9 september 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

Studie voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinisch onderzoek is onderzocht of een interventie/behandeling heeft ondergaan om definitieve gegevens te verzamelen voor de primaire uitkomstmaten, secundaire uitkomstmaten en bijwerkingen (d.w.z. het laatste bezoek van de laatste deelnemer). De "verwachte" voltooiingsdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de voltooiingsdatum van de studie zal zijn.
9 september 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

Eerst ingediend

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier heeft ingediend bij ClinicalTrials.gov. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de eerste ingediende datum en de beschikbaarheid van het dossier op ClinicalTrials.gov (de eerste geposte datum).
4 september 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier indient dat consistent is met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). De sponsor of onderzoeker moet mogelijk een of meerdere keren een onderzoeksdossier herzien en indienen voordat aan de QC-beoordelingscriteria van NLM wordt voldaan. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
18 september 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

Eerst geplaatst

De datum waarop het onderzoeksdossier voor het eerst beschikbaar was op ClinicalTrials.gov nadat de beoordeling van de kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM) is afgerond. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker het onderzoeksdossier heeft ingediend en de eerste geposte datum.
19 september 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

Laatste update geplaatst

De meest recente datum waarop wijzigingen in een onderzoeksdossier beschikbaar zijn gemaakt op ClinicalTrials.gov. Er kan een vertraging optreden tussen het moment waarop de wijzigingen zijn ingediend bij ClinicalTrials.gov door de sponsor of onderzoeker van het onderzoek (de datum waarop de laatste update is ingediend) en de datum waarop de laatste update is gepost.
28 juli 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker wijzigingen in een onderzoeksdossier heeft ingediend die in overeenstemming zijn met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
10 juli 2023

Laatst geverifieerd

Laatst geverifieerd

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker de informatie over een klinisch onderzoek op ClinicalTrials.gov als nauwkeurig en actueel heeft bevestigd. Indien een studie met een wervingsstatus van werving; nog niet aan het werven; of actief, geen rekrutering is niet bevestigd in de afgelopen 2 jaar, de rekruteringsstatus van de studie wordt weergegeven als onbekend.
1 juli 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Andere studie-ID-nummers

Andere studie-ID-nummers

Identificatoren of ID-nummers anders dan het NCT-nummer die aan een klinisch onderzoek zijn toegewezen door de sponsor, financiers of anderen van het onderzoek. Deze nummers kunnen unieke identificatoren van andere onderzoeksregisters en subsidienummers van de National Institutes of Health bevatten.
  • 2034-201-008

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Allergan zal geanonimiseerde gegevens op patiëntniveau en gegevens op studieniveau delen, inclusief protocollen en klinische onderzoeksrapporten voor fase 2-4-onderzoeken die na 2008 zijn voltooid en die zijn geregistreerd bij ClinicalTrials.gov of EudraCT, die door de regelgevende instanties zijn goedgekeurd in de Verenigde Staten en/of of de Europese Unie voor een bepaalde indicatie en het primaire manuscript van het onderzoek is gepubliceerd. Om toegang tot de gegevens te vragen, moet de onderzoeker een overeenkomst voor gegevensgebruik ondertekenen en mogen gedeelde gegevens voor niet-commerciële doeleinden worden gebruikt. Meer informatie is te vinden op http://www.allerganclinicaltrials.com/.

IPD-tijdsbestek voor delen

Na goedkeuring te hebben verkregen in de Verenigde Staten en/of de Europese Unie voor een bepaalde indicatie en het primaire manuscript van het onderzoek is gepubliceerd.

IPD-toegangscriteria voor delen

Om toegang tot de gegevens te vragen, moet de onderzoeker een overeenkomst voor gegevensgebruik ondertekenen en mogen gedeelde gegevens voor niet-commerciële doeleinden worden gebruikt.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • MVO

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Cookie-instellingen

We gebruiken cookies om ervoor te zorgen dat we u de beste ervaring op onze website bieden. Lees ons privacy- en cookiebeleid voor meer informatie. ...>>>U kunt uw voorkeuren op elk moment wijzigen of uw toestemming intrekken door de cookies van uw website of computer te verwijderen zoals beschreven in het beleid. Accepteer het en kies uw voorkeuren door de overeenkomstige vakjes aan te vinken in het gedeelte "Instellingen beheren" hieronder. Lees onze Servicevoorwaarden zorgvuldig door voordat u verder gaat met het gebruiken van enig onderdeel van deze website.
«Beheer instellingen