Ifosfamide en Topotecan bij de behandeling van patiënten met refractaire vaste tumoren

DOELSTELLINGEN: I. Vaststellen van de maximaal getolereerde doses en volgorde van topotecan en ifosfamide die dagelijks kunnen worden toegediend gedurende 3 dagen volgens een schema van elke 4 weken bij patiënten met refractaire solide tumoren. II. Evalueer de toxiciteit van topotecan en ifosfamide bij toediening volgens dit schema in deze patiëntenpopulatie. III. Evalueer de farmacokinetiek met betrekking tot de sequentiebepaling van topotecan en ifosfamide en het effectievere, minder toxische behandelingsschema. IV. Beoordeel het bewijs van antineoplastische activiteit voor deze combinatie van middelen.

OVERZICHT: Dit is een open-label studie met dosisescalatie. Cohorten van 3-6 patiënten kregen ifosfamide in een initiële vaste dosis plus toenemende doses topotecan met een infuus van 30 minuten per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen. Cyclus herhaalt zich elke 28 dagen. Nadat de dosering van topotecan is verhoogd met in totaal 3 dosisniveaus, wordt de dosis ifosfamide verhoogd met één dosisniveau. De eerste ingeschreven patiënt wordt behandeld met ifosfamide gevolgd door topotecan voor cyclus 1, en voor cyclus 2 is de volgorde van medicijnen omgekeerd. De tweede patiënt wordt behandeld met dezelfde geneesmiddelen, maar met topotecan toegediend vóór ifosfamide in de eerste cyclus en daarna omgekeerd in de tweede cyclus. Vanaf de derde cyclus wordt ifosfamide gevolgd door topotecan, maar de eerste twee cycli blijven elkaar afwisselen met elke volgende patiënt die binnenkomt. Filgrastim (granulocytenkoloniestimulerende factor; G-CSF) wordt gegeven voor alle cycli op dag 5-12 of totdat het absolute aantal granulocyten zijn dieptepunt heeft bereikt en is hersteld. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is in een cohort, worden nieuwe patiënten ingevoerd op het eerstvolgende hoogste dosisniveau. Als 1 op de 3 patiënten op welk niveau dan ook DLT ervaart, worden nog eens 3 patiënten op dat niveau behandeld voordat ze doorgaan naar een hoger niveau. Als 2 of meer patiënten DLT ervaren op een willekeurig dosisniveau, wordt het niveau onmiddellijk voorafgaand aan dat niveau gedefinieerd als de maximaal getolereerde dosis (MTD). Er worden nog drie patiënten behandeld bij de MTD om ervoor te zorgen dat er op dat niveau geen DLT wordt ervaren. Nadat MTD is geïdentificeerd, worden 10 extra patiënten op dat niveau opgebouwd. Patiënten met een lichte respons, stabiele ziekte of symptomatische of merkerverbetering kunnen de behandeling tot 6 cycli voortzetten. Na 6 cycli is voortzetting van de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker.

VERWACHTE ACCRUAL: Er zullen maximaal 24 patiënten gedurende 8 maanden in deze studie worden opgenomen.