Ziekten van Parkinson Gevoeligheidsgenen en pesticiden

Hoewel veel pathofysiologische routes betrokken kunnen zijn bij de neurodegeneratie die verantwoordelijk is voor de ziekte van Parkinson, is het waarschijnlijk dat genetische factoren een algemene gevoeligheid voor neurodegeneratie bepalen. Er zijn een aantal genetische polymorfismen van genen, zoals die welke coderen voor de cytochroom p450-superfamilie van genen die 'susceptibiliteitsgenen' worden genoemd. Ze zijn echter over het algemeen niet voldoende om ziekte te veroorzaken, tenzij een persoon wordt blootgesteld aan een omgevingstoxine: de ziekte wordt veroorzaakt door een gen-omgevingsinteractie. Het is dus absoluut noodzakelijk om de genetische gevoeligheid te beoordelen bij personen die zijn blootgesteld aan een toxine. We zullen de gen-omgevingsinteractiehypothese testen door een epidemiologische populatie-gebaseerde case-control studie uit te voeren van nieuw gediagnosticeerde PD-patiënten uit drie landelijke provincies in Californië: Kern, Fresno en Tulare. Over een periode van vier jaar verwachten we 400 gevallen te verzamelen die naar ons zijn doorverwezen door lokale neurologen, klinieken voor landarbeiders en Parkinson-stichtingen. Voor elk geval zal willekeurig één populatiecontrole worden geselecteerd uit woonperceelkaarten en Medicare-databases en daarnaast één onaangetaste broer of zus en - indien mogelijk - getroffen broers en zussen om mogelijke vooroordelen en inefficiënties die inherent zijn aan het gebruik van elk type controle te voorkomen . Voor elke proefpersoon zal een schatting van de blootstelling aan pesticiden voor het milieu en op het werk worden afgeleid met behulp van Californische rapportage over pesticidengebruik (PUR) en informatie over de toepassing van pesticiden op gewassen in combinatie met gewaspatronen getoond in satellietbeelden en luchtfoto's; daarnaast zullen uitgebreide exposure-interviews worden gehouden met alle proefpersonen. In een drieledige aanpak om de effecten van gen-omgevingsinteracties te onderzoeken, zullen we: 1) testen op associatie (en koppeling) van PD met geselecteerde loci geassocieerd met PD in eerdere studies met behulp van multiallelische herhalingsmarkers en genotypering; 2) test op associatie met behulp van intragene enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNP's) van 50 kandidaatgenen gerangschikt om "de PD-array" te creëren; en 3) toekomstige technische mogelijkheden gebruiken om te screenen op genoombrede associaties met behulp van array-technologie om 5.000-10.000 SNP's door het hele genoom te scannen. Gegevensanalyse zal hiërarchische modelleringsprocedures gebruiken om rekening te houden met meerdere vergelijkingsproblemen en om voorkennis op te nemen, zoals verhoogde neurotoxiciteit als gevolg van de interactie van genproducten en chemicaliën.