Allogene cytokine-geïnduceerde killer-immunotherapie voor terugval na allogene beenmergtransplantatie voor hematologische maligniteiten (alloCIK)

1. Criteria voor inclusie van patiënten Deze studie omvat alleen patiënten met een recidief na een allogene transplantatie, die ofwel 1,1 geen respons hebben op conventionele DLI gegeven voor ten minste één dosis, of 1,2 Geen mogelijkheid tot toegang tot een groot aantal donorlymfocyten voor herhaalde doses DLI. Dit geldt voor gevallen van niet-gerelateerde transplantatie of navelstrengbloedtransplantatie

   1,3 Patiënten die significante GVHD ontwikkelden ten opzichte van conventionele DLI, maar geen andere therapeutische optie hadden. In dergelijke gevallen is de grondgedachte gebaseerd op muizenstudies van niet-overeenkomende CIK die veel minder GVHD produceren dan niet-overeenkomende niet-gemanipuleerde splenocyten.

2. Verzameling van perifere bloedstamcellen (PBSC) Van allogene donoren van broers of zussen wordt routinematig hun PBSC geoogst met het doel deze in de ontvangers te infuuseren. Momenteel omvat onze praktijk een extra dag verzamelen om te bevriezen als back-up die kan worden gebruikt voor DLI in geval van terugval. Deze collectie wordt ingevroren in een paar aliquots en is beschikbaar voor CIK-cultuur wanneer dat nodig is

   Voor navelstrengbloedtransplantatie is een probleem dat DLI niet beschikbaar is. Er is één rapport over het kweken van CIK uit achtergebleven cellen in de zakken navelstrengbloed na infusie, die vervolgens ingevroren worden bewaard voor toekomstig gebruik indien nodig. Dit brengt de infusie van navelstrengbloed op geen enkele manier in gevaar. Evenzo kan dit worden gedaan in het geval van niet-verwante donortransplantatie. Dit dient als back-up in het geval dat de donor niet beschikbaar is voor herhaalde verzameling van lymfocyten.

3. Cultuur van CIK-cellen

Voor kweek van bevroren product wordt dit snel ontdooid en wordt kweek gestart in gasdoorlatende zakken in volledig medium en cytokine zoals beschreven in SOP bijgevoegd (bijlage 1). Kweekmedium en cytokine worden periodiek toegevoegd tot rijping van CIK tussen 21-28 dagen.

Voor het kweken van achtergebleven cellen in de ontdooide infuuszakken voor navelstrengbloed, moeten de cellen mogelijk ficoll ondergaan om rbc te verwijderen, waarna de kweek op dezelfde manier wordt gestart

3. Oogsten van CIK-cellen

Op de vervaldatum tussen D21-D28 worden alle zakken met CIK-cellen samengevoegd en gewassen met behulp van COBE 2991 celoogster. Dit zorgt voor verwijdering van> 99,9% van het oorspronkelijke kweekmedium. Cellen worden vervolgens ingevroren en aliquots verzonden voor kwaliteitscontrole om naleving van de GMP-standaard te garanderen. Dit omvat bacteriologische en schimmelkweek, mycoplasma en endotoxinetesten.

4. Infusie van CIK-cellen Patiënten kunnen cytoreductieve chemotherapie of orale immunosuppressieve therapie ondergaan, zoals in elk afzonderlijk geval passend wordt geacht door de behandelend arts. Op het dieptepunt van lymfopenie worden CIK-cellen snel aan het bed ontdooid en toegediend.

Dosering en schema van CIK-cellen volgt het volgende principe 4.1 Eerste dosis voor patiënten die al DLI hebben gekregen en resistentie vertoonden: bij het dubbele of drievoudige van de laatste DLI-dosis (uitgedrukt als CD3/kg).

4.2 Eerste dosis voor patiënten die geen DLI hebben gekregen: dit zal de conventionele praktijk van DLI volgen waarbij de eerste dosis 10 miljoen CD3/kg zal zijn.

4.3 Daaropvolgende doses worden gegeven met tussenpozen van 4 weken, zodat er tijd is om de ontwikkeling van GVHD en respons te observeren.

4.3.1 Als er geen respons werd waargenomen, zal de dosis worden verdubbeld of verdrievoudigd (afhankelijk van de grootte van het beschikbare aliquot). Als er een goede respons is, blijft de dosis hetzelfde als de vorige infusie.

4.3.2 In de aanwezigheid van GVHD wordt de infusie onderbroken totdat de GVHD is verdwenen en vervolgens hervat met de helft of een derde van de vorige dosis (afhankelijk van de grootte van het beschikbare aliquot).

4.4 De duur van de CIK-infusie is afhankelijk van de responsstatus. 4.4.1 Bij reagerende patiënten wordt de 4-wekelijkse CIK-infusie voortgezet totdat volledige remissie is bereikt en daarna nog eens 2-3 infusies.

4.4.2 Bij patiënten die een stabiele partiële respons bereiken, zal de CIK-infusie worden voortgezet met een interval van 4 weken, op voorwaarde dat er geen bijwerkingen optreden en CIK-cellen beschikbaar zijn. Dit gaat door en stopt als er ziekte doorbreekt.

4.4.3 Bij patiënten bij wie de ziekte voortschrijdt na 2-3 cycli van CIK-infusie, zal geen verdere infusie worden gegeven