Allogén citokin-indukált gyilkos immunterápia hematológiai rosszindulatú daganatok allogén csontvelő-transzplantációja utáni visszaeséshez (alloCIK)

1. Betegbevonási kritériumok Ebben a vizsgálatban csak olyan betegek vettek részt, akik allogén transzplantáció után relapszusban szenvedtek, és akiknél vagy 1,1 nem reagál a legalább egy adagra adott hagyományos DLI-re, vagy 1,2 Nem lehet hozzáférni nagyszámú donor limfocitához a DLI ismételt dózisaihoz. Ez a nem kapcsolódó transzplantáció vagy köldökzsinórvér-transzplantáció eseteire vonatkozik

   1,3 olyan betegek, akiknél jelentős GVHD alakult ki a hagyományos DLI-hez képest, de nem volt más terápiás lehetőségük. Ilyen esetekben az indoklás olyan egereken végzett vizsgálatokon alapul, amelyekben a nem illeszkedő CIK sokkal kevesebb GVHD-t termel, mint a nem illeszkedő, nem manipulált lépsejtek.

2. Perifériás vér őssejtek (PBSC) gyűjtése A testvér allogén donoroktól rutinszerűen le kell gyűjteni a PBSC-t abból a célból, hogy infúziót kapjanak a recipiensekbe. Jelenleg gyakorlatunk egy további gyűjtési napot foglal magában, hogy lefagyjon biztonsági mentésként, amelyet visszaesés esetén DLI-hez használunk. Ez a gyűjtemény néhány alikvotban le van fagyasztva, és szükség esetén rendelkezésre áll a CIK-tenyészet számára

   Köldökzsinórvér-transzplantáció esetén az egyik probléma az, hogy a DLI nem érhető el. Egy jelentés számol be arról, hogy az infúzió után a köldökzsinórvér zacskójában lévő maradék sejtekből CIK nőtt, majd fagyasztva tárolták, hogy szükség esetén később felhasználhassák. Ez semmiképpen sem veszélyezteti a köldökzsinórvér infúziót. Hasonlóképpen ez megtehető független donor transzplantáció esetén is. Ez tartalékként szolgál arra az esetre, ha a donor nem áll rendelkezésre ismételt limfocitagyűjtéshez.

3. CIK sejtek tenyésztése

A fagyasztott termékből származó tenyészet esetében ezt gyorsan felolvasztják, és a tenyésztést gázáteresztő tasakban, komplett tápközegben és citokinben kezdik meg a mellékelt SOP-ban (1. függelék) részletezettek szerint. A tenyésztő tápközeget és a citokint időszakonként adjuk hozzá a CIK 21-28 napos éréséhez.

A felolvasztott köldökzsinórvér-infúziós zsákokban visszamaradt sejtekből történő tenyésztéshez előfordulhat, hogy a sejteket ficoll-nak kell alávetni a vörösvértest eltávolításához, majd a tenyésztést hasonló módon kell elindítani.

3. CIK sejtek begyűjtése

A D21-D28 közötti éréskor az összes CIK-sejt zsákot egyesítjük, és COBE 2991 sejtgyűjtővel mossuk. Ez biztosítja az eredeti táptalaj >99,9%-ának eltávolítását. A sejteket ezután lefagyasztják, és az aliquot részeket minőség-ellenőrzésre küldik, hogy biztosítsák a GMP szabványnak való megfelelést. Ide tartozik a bakteriológiai és gombakultúra, a mikoplazma és az endotoxin vizsgálat.

4. CIK sejtek infúziója A betegek citoreduktív kemoterápián vagy orális immunszuppresszív terápián vehetnek részt, ahogy a kezelőorvos minden esetben megfelelőnek ítéli. A limfopenia mélypontján a CIK-sejteket gyorsan felolvasztják az ágy mellett, és beadják.

A CIK-sejtek adagolása és ütemezése a következő elvet követi: 4.1 Első adag olyan betegek számára, akik már kaptak DLI-t és rezisztenciát mutattak: az utolsó DLI-dózis kétszerese vagy háromszorosa (CD3/kg-ban kifejezve).

4.2 Első adag olyan betegek számára, akik nem kaptak DLI-t: ez a DLI hagyományos gyakorlatát követi, ahol az első adag 10 millió CD3/kg.

4.3 A további adagokat 4 hetes időközönként kell beadni, hogy legyen idő a GVHD kialakulásának és a válasznak a megfigyelésére.

4.3.1 Ha nem figyelhető meg válasz, az adagot megduplázzák vagy megháromszorozzák (a rendelkezésre álló alikvot nagyságától függően). Ha jó a válasz, az adag ugyanaz marad, mint az előző infúziónál.

4.3.2 GVHD jelenlétében az infúziót a GVHD feloldódásáig visszatartják, majd az előző adag felével vagy egyharmadával folytatják (a rendelkezésre álló alikvot nagyságától függően).

4.4 A CIK infúzió időtartama a válasz állapotától függ. 4.4.1 A reagáló betegeknél a 4 hetes CIK infúziót a teljes remisszió eléréséig folytatják, majd további 2-3 infúzióval tovább.

4.4.2 Azoknál a betegeknél, akiknél stabil részleges válaszreakciót érnek el, a CIK-infúziót 4 hetes intervallumban folytatják, feltéve, hogy nincs mellékhatás és CIK-sejtek állnak rendelkezésre. Ez folytatódik, és leáll, ha a betegség áttör.

4.4.3 Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség 2-3 ciklusú CIK infúzió után is tovább fejlődik, nem adnak további infúziót.