Allogen cytokinindusert morderimmunterapi for tilbakefall etter allogen margtransplantasjon for hematologiske maligniteter (alloCIK)

1. Pasientinklusjonskriterier Denne studien inkluderer bare pasienter som har fått tilbakefall etter en allogen transplantasjon, som enten har 1,1 Ingen respons på konvensjonell DLI gitt for minst én dose, eller 1,2 Ingen mulighet for tilgang til stort antall donorlymfocytter for gjentatte doser av DLI, Dette gjelder tilfeller av urelatert transplantasjon eller navlestrengsblodtransplantasjon

   1,3 Pasienter som utviklet signifikant GVHD til konvensjonell DLI, men ikke hadde andre terapeutiske alternativer. I slike tilfeller er begrunnelsen basert på musestudier av feiltilpasset CIK som produserer mye mindre GVHD enn feiltilpassede umanipulerte splenocytter.

2. Innsamling av perifere blodstamceller (PBSC) Allogene søskendonorer vil rutinemessig få PBSC høstet for infusjon til mottakerne. For øyeblikket innebærer vår praksis en ekstra dag med innsamling for å fryse som sikkerhetskopi for bruk for DLI i tilfelle tilbakefall. Denne samlingen er frosset i noen få alikvoter, og er tilgjengelig for CIK-kultur når behovet oppstår

   For navlestrengsblodtransplantasjon er et problem at DLI ikke er tilgjengelig. Det er en rapport om dyrking av CIK fra gjenværende celler i posene med navlestrengsblod etter infusjon, og deretter lagret frosset for bruk i fremtiden hvis det skulle oppstå behov. Dette kompromitterer på ingen måte infusjonen av navlestrengsblod. På samme måte kan dette gjøres ved urelatert donortransplantasjon. Dette vil tjene som en sikkerhetskopi i tilfelle donor ikke er tilgjengelig for gjentatt innsamling av lymfocytter.

3. Kultur av CIK-celler

For kultur fra frosne produkter tines dette raskt og dyrking startes i gasspermeable poser i komplett medium og cytokin som beskrevet i SOP vedlagt (vedlegg 1). Kulturmedium og cytokin tilsettes periodisk inntil modning av CIK etter mellom 21-28 dager.

For kultur fra gjenværende celler i de tinte navlestrengsblod-infusjonsposene, kan det hende at cellene må gjennomgå ficoll for å fjerne rbc, og deretter starte kulturen på lignende måte

3. Høsting av CIK-celler

Ved forfall mellom D21-D28 blir alle poser med CIK-celler slått sammen og vasket med COBE 2991 cellehøster. Dette vil sikre fjerning av >99,9 % av det opprinnelige kulturmediet. Celler fryses deretter og alikvoter sendes til kvalitetskontroll for å sikre samsvar med GMP-standarden. Dette inkluderer bakteriologisk og soppkultur, mykoplasma og endotoksintesting.

4. Infusjon av CIK-celler Pasienter kan gjennomgå cytoreduktiv kjemoterapi eller oral immunsuppressiv terapi som anses passende i hvert enkelt tilfelle av den behandlende legen. Ved nadir av lymfopeni blir CIK-celler raskt tint ved sengen og infundert.

Dose og tidsplan for CIK-celler følger følgende prinsipp 4.1 Første dose for pasienter som allerede har mottatt DLI og vist resistens: ved dobbel eller trippel siste DLI-dose (uttrykt som CD3/kg).

4.2 Første dose for pasienter som ikke har mottatt noen DLI: dette vil følge den konvensjonelle praksisen for DLI der den første dosen vil være 10 millioner CD3/kg.

4.3 Påfølgende doser vil bli gitt med 4-ukers intervaller som gir tid til å observere utvikling av GVHD og respons.

4.3.1 Hvis ingen respons ble observert, vil dosen dobles eller tredobles (avhengig av størrelsen på den tilgjengelige alikvoten). Hvis det er god respons, vil dosen forbli den samme som forrige infusjon.

4.3.2 I nærvær av GVHD vil infusjonen holdes tilbake til GVHD er oppløst, og deretter gjenopptas med halvparten eller en tredjedel av forrige dose (avhengig av størrelsen på den tilgjengelige alikvoten).

4.4 Varighet av CIK-infusjon vil avhenge av responsstatus. 4.4.1 Hos pasienter med respons vil 4-ukers CIK-infusjon fortsette til en fullstendig remisjon er oppnådd og deretter ytterligere 2-3 infusjoner utover.

4.4.2 Hos pasienter som oppnår en stabil delvis respons, vil CIK-infusjon fortsette i et 4-ukers intervall, forutsatt at ingen bivirkninger og CIK-celler er tilgjengelige. Dette vil fortsette og stoppe hvis sykdommen bryter gjennom.

4.4.3 Hos pasienter der sykdommen fortsetter å utvikle seg etter 2-3 sykluser med CIK-infusjon, vil ingen ytterligere infusjon gis