Allogen cytokin-induceret dræberimmunterapi til tilbagefald efter allogen marvtransplantation for hæmatologiske maligniteter (alloCIK)

1. Patientinklusionskriterier Dette forsøg omfatter kun patienter, der har fået tilbagefald efter en allogen transplantation, som enten har 1,1 Ingen respons på konventionel DLI givet for mindst én dosis, eller 1,2 Ingen mulighed for adgang til et stort antal donorlymfocytter for gentagne doser af DLI, Dette gælder tilfælde af ubeslægtet transplantation eller navlestrengsblodtransplantation

   1,3 Patienter, der udviklede signifikant GVHD til konventionel DLI, men som ikke havde nogen anden terapeutisk mulighed. I sådanne tilfælde er begrundelsen baseret på museundersøgelser af mismatchet CIK, der producerer meget mindre GVHD end mismatchede umanipulerede splenocytter.

2. Indsamling af perifere blodstamceller (PBSC) Allogene søskendedonorer vil rutinemæssigt få deres PBSC høstet med henblik på infusion til modtagerne. I øjeblikket involverer vores praksis en ekstra dag med indsamling for at fryse som backup, der skal bruges til DLI i tilfælde af tilbagefald. Denne samling er frosset i nogle få alikvoter og er tilgængelig til CIK-kultur, når der opstår behov

   For navlestrengsblodtransplantation er et problem, at DLI ikke er tilgængelig. Der er en rapport om dyrkning af CIK fra resterende celler i poserne med navlestrengsblod efter infusion, og derefter opbevaret frosset til brug i fremtiden, hvis der opstår behov. Dette kompromitterer på ingen måde infusionen af ​​navlestrengsblod. På samme måde kan dette gøres i tilfælde af ikke-relateret donortransplantation. Dette vil tjene som backup i tilfælde af, at donor ikke er tilgængelig for gentagen indsamling af lymfocytter.

3. Kultur af CIK-celler

For dyrkning fra frosne produkter optøs dette hurtigt, og dyrkning startes i gaspermeable poser i komplet medium og cytokin som beskrevet i SOP vedhæftet (bilag 1). Kulturmedium og cytokin tilsættes periodisk indtil modning af CIK efter mellem 21-28 dage.

Til dyrkning fra resterende celler i de optøede navlestrengsblod-infusionsposer skal cellerne muligvis gennemgå ficoll for at fjerne rbc, og derefter starte dyrkning på lignende måde

3. Høst af CIK-celler

Ved modenhed mellem D21-D28 samles alle poser med CIK-celler og vaskes med COBE 2991 cellehøster. Dette vil sikre fjernelse af >99,9% af det originale dyrkningsmedium. Celler fryses derefter, og alikvoter sendes til kvalitetskontrol for at sikre overholdelse af GMP-standarden. Dette omfatter bakteriologisk og svampekultur, mycoplasma og endotoksintestning.

4. Infusion af CIK-celler Patienter kan gennemgå cytoreduktiv kemoterapi eller oral immunsuppressiv terapi, som den behandlende læge skønner passende i hvert enkelt tilfælde. På det nadir af lymfopeni, optøs CIK-celler hurtigt ved sengen og infunderes.

Dosis og tidsplan for CIK-celler følger følgende princip 4.1 Første dosis til patienter, der allerede har modtaget DLI og viste resistens: ved dobbelt eller tredobbelt den sidste DLI-dosis (udtrykt som CD3/kg).

4.2 Første dosis til patienter, der ikke har modtaget DLI: dette vil følge den konventionelle praksis for DLI, hvor den første dosis vil være 10 millioner CD3/kg.

4.3 Efterfølgende doser vil blive givet med 4-ugers intervaller, hvilket giver tid til at observere udviklingen af ​​GVHD og respons.

4.3.1 Hvis der ikke blev observeret noget respons, vil dosis blive fordoblet eller tredoblet (afhængigt af størrelsen af ​​den tilgængelige aliquot). Hvis der er god respons, vil dosis forblive den samme som den foregående infusion.

4.3.2 Ved tilstedeværelse af GVHD vil infusionen blive tilbageholdt indtil opløsning af GVHD, og ​​derefter genoptages med halvdelen eller en tredjedel af den tidligere dosis (afhængigt af størrelsen af ​​den tilgængelige aliquot).

4.4 Varighed af CIK-infusion vil afhænge af responsstatus 4.4.1 Hos responderende patienter vil 4-ugentlig CIK-infusion fortsætte, indtil en fuldstændig remission er opnået og derefter yderligere 2-3 infusioner derefter.

4.4.2 Hos patienter, som opnår et stabilt partielt respons, vil CIK-infusion fortsætte i et 4-ugers interval, forudsat at der ikke er nogen bivirkninger, og at der er CIK-celler til rådighed. Dette vil fortsætte og stoppe, hvis sygdommen bryder igennem.

4.4.3 Hos patienter, hvor sygdommen fortsætter med at udvikle sig efter 2-3 cyklusser af CIK-infusion, vil der ikke blive givet yderligere infusion