Modafinil vs Placebo voor de behandeling van methamfetamine-afhankelijkheid (Modafinil)

Deze aanvraag stelt een placebo-gecontroleerde dubbelblinde studie van modafinil voor, op een platform van contingency management (CM) en individuele cognitieve gedragstherapie (CBT eenmaal per week individuele sessie), voor de behandeling van methamfetamine-afhankelijkheid. Modafinil is een medicatie die evaluatie rechtvaardigt als behandeling voor MA-afhankelijkheid. Het heeft een halfwaardetijd van ongeveer 15 uur en bereikt een steady-state in 2-4 dagen (bijsluiter) en zal waarschijnlijk eenmaal daags moeten worden gedoseerd, wat problemen met medicatietrouw vermindert. Modafinil heeft krachtige psychiatrische en gedragseffecten, waaronder een verhelderende stemming (Menza et al., 2000; Ninan et al., 2004), verbetering van de cognitie (Turner et al., 2004a, b; 2003), verbetering van impulscontrole (Turner et al. , 2003; Turner et al., 2004a), en het tegengaan van vermoeidheid (Beusterien et al., 1999, Stahl et al., 2003). Deze effecten vormen een mooi tegenwicht voor de effecten die worden veroorzaakt door MA-ontwenning (Newton et al., 2004) en kunnen van bijzondere waarde zijn bij het verbeteren van de negatieve versterkende eigenschappen van MA, d.w.z. wanneer MA wordt gebruikt om de depressieve stemming als gevolg van recente onthouding onmiddellijk te verlichten (Peck et al. ., 2005b). CM is een gedragsinterventie die middelenmisbruikers effectief helpt om onthouding te initiëren, met name van cocaïne (Higgins et al., 1993; Higgins et al., 2000; Higgins et al., 1991) en van methamfetamine (Roll & Shoptaw, in druk; Shoptaw et al., 2005). Ook is aangetoond dat CM middelenmisbruik vermindert en de effecten van medicijnen bij het verminderen van middelenmisbruik optimaliseert (Carroll, 2004; Shoptaw et al., 2002). Het doel van deze studie is om te bepalen of modafinil het gebruik van methamfetamine en de daarmee gepaard gaande fysieke en psychologische symptomen effectiever vermindert dan placebo wanneer het wordt toegediend in combinatie met CM en CBT. Het doel van dit project is om te evalueren of misbruikers van methamfetamine die poliklinische behandeling zoeken significant significante verminderingen van methamfetamine vertonen wanneer ze willekeurig worden toegewezen aan modafinil (400 mg qd) in combinatie met CM en wekelijkse CGT, vergeleken hun leeftijdsgenoten die willekeurig werden toegewezen aan placebo in combinatie met CM en wekelijkse CGT.

Onderzoekshypothesen:

1. Deelnemers die actief experimenteel medicijn (modafinil 400 mg) kregen, zullen statistisch significante verminderingen in methamfetaminegebruik laten zien ten opzichte van deelnemers die placebo kregen. De resultaten van het gebruik van methamfetamine worden gemeten met behulp van urinemonsters en geanalyseerd met de volgende indices: Treatment Effectiveness Score, de Joint Probability Index, zelfrapportage van methamfetaminegebruik geverifieerd door middel van urinedrugscreening en de langste ononderbroken periode van onthouding van methamfetamine. Primaire analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van modelleringsbenaderingen (Generalized Estimation Equations, Markov Chain Transition Models), afhankelijk van de structuur van de dataset. Zelfrapportage van methamfetaminegebruik zal worden geanalyseerd met behulp van de Addiction Severity Index drug composite scale en Substance Use Inventory (SUI).

2. Deelnemers die een actief experimenteel medicijn krijgen, blijven aanzienlijk langer in behandeling in vergelijking met deelnemers die een placebo krijgen. Retentie wordt gemeten aan de hand van het aantal dagen in het protocol en geanalyseerd met overlevingsanalyse.

   A. In het bijzonder zullen deelnemers met milde cognitieve disfunctie (gemeten als <=1 SD onder het gepubliceerde gemiddelde voor de MicroCog-beoordelingen) die modafinil (400 mg) krijgen, een significant grotere algehele retentie en aanwezigheid bij CGT-sessies vertonen dan deelnemers met een cognitieve functie gemeten bij een hogere dan 1 SD onder het gemiddelde voor de MicroCog-beoordelingen die placebo krijgen.

3. Deelnemers die actief experimenteel medicijn (modafinil 400 mg) kregen, zullen statistisch significante verminderingen van gerapporteerde hunkering naar methamfetamine laten zien ten opzichte van deelnemers die placebo kregen. Hunkeren naar resultaten zal worden gemeten met behulp van een visuele analoge schaal.
4. Deelnemers die actief experimenteel medicijn (modafinil 400 mg) kregen, zullen statistisch significante verminderingen van ontwenningsverschijnselen en somatische klachten vertonen in vergelijking met deelnemers die placebo kregen. Deze resultaten zullen worden gemeten met behulp van de BSI, de Beck Depression Inventory-II en de Quality of Well-Being-schaal.

Er zullen ook verkennende analyses worden uitgevoerd om mogelijke genetische varianten te identificeren die verband houden met de behandelingsrespons op modafinil voor MA-afhankelijkheid. Kandidaatgenen die door eerder onderzoek zijn geïmpliceerd als zijnde betrokken bij de pathogenese van MA-afhankelijkheid en/of het moleculaire mechanisme van modafinil (bijvoorbeeld genen voor neurotransmitterreceptoren en transporters, waaronder dopamine, noradrenaline, GABA en glutamaat, evenals genen voor enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van deze neurotransmitters, zoals catechol-O-methyltransferase en monoamineoxidase A) zullen worden gesequenced om de frequentie van bekende enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNP's) te bepalen, evenals mogelijk nieuwe SNP's te identificeren in deze genen onder MA afhankelijke deelnemers. Initiële analyses zullen gericht zijn op genen die betrokken zijn bij de dopaminerge route, gezien het belang van dopamine in de neurobiologie van MA-afhankelijkheid, maar aanvullende genen kunnen ook worden beoordeeld. SNP's geassocieerd met respons op modafinil zullen worden geïdentificeerd om hypothesen te genereren voor toekomstige farmacogenomische studies.