Vaccinatie van melanoompatiënten met dendritische cellen geladen met allogene apoptotisch-necrotische melanoomcellen
Klinische fase I-studie van een therapeutisch vaccin bestaande uit autologe dendritische cellen geladen met allogene apoptotische tumorcellen bij patiënten met melanoomstadia IIB, IIC, III en IV
Achtergrond: Zestien melanoompatiënten (1 stadium IIC, 8 stadium III en 7 stadium IV) werden in een fase I-onderzoek behandeld om de veiligheid en immuunresponsen te evalueren, met een vaccin (DC/Apo-Nec) bestaande uit autologe dendritische cellen (DC's). ) geladen met een mengsel van apoptotische/necrotische melanoomcellijnen (Apo-Nec).
Methoden: PBMC werden verkregen uit leukaferese en DC's werden gegenereerd uit monocyten gekweekt in aanwezigheid van GM-CSF en IL-4 in serumvrij medium. Onrijpe DC's (iDC's) werden beladen met gamma-bestraalde Apo-Nec-cellen en id geïnjecteerd zonder adjuvans. Cohorten van vier patiënten kregen vier vaccins met 5, 10, 15 of 20 x106 DC/Apo-Nec per vaccin, met een tussenpoos van twee weken.
Resultaten: Het vaccin werd goed verdragen door alle patiënten. De toxiciteit voor het vaccin was licht en de toxiciteitsbeperkende dosis is niet bereikt. We ontdekten dat de iDC's van 42,3 ±13,7% van de melanoompatiënten in staat waren om Apo-Nec-cellen te fagocyteren, wat de rijping van DC's induceerde, zoals blijkt uit een verhoogde expressie van CD83, CD80, CD86, HLA klasse I en II in vergelijking met iDC's. Ook werd na fagocytose een vermindering van 75,2 ±16% in dextran-FITC-endocytose waargenomen in vergelijking met iDC's. CCR7 werd opgereguleerd na Apo-Nec-fagocytose in DC's van alle patiënten en dienovereenkomstig konden in vitro DC/Apo-Nec-cellen migreren naar MIP-3 beta. De DTH-score nam significant toe bij de patiënten na de eerste vaccinatie en nam iets af bij het vierde vaccin (Mann-Whitney Test, p<0,05). Voor patiënt #1 werd een positieve DTH-reactie gedetecteerd op haar eigen tumorbestraalde cellen. De aanwezigheid van CD8+ T-lymfocyten die specifiek zijn voor gp100 en Melan A/MART-1 Ags werden bestudeerd door middel van tetrameerbinding bij HLA-A*0201-patiënten (7/15 patiënten) voor en na vaccinatie. Twee patiënten die NED blijven verhoogden Ags hun specifieke T-lymfocyten na vaccinatie. Er werden geen humorale reacties op Apo-Nec-cellen gedetecteerd. Met een gemiddelde follow-up van 44,5 maanden na de operatie is het stadium IIC punt NED, 7/8 stadium III punten zijn NED en 7/7 stadium IV patiënten zijn gevorderd.
Conclusies: We concluderen dat het DC/Apo-Nec-vaccin goed wordt verdragen, het induceert specifieke immuniteit tegen melanoom Ags en bij stadium III-patiënten kan het de ziektevrije overleving verlengen en bescherming bieden tegen terugval in een adjuvante setting.
Studie Overzicht
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Capital Federal
-
Buenos Aires, Capital Federal, Argentinië, 1426
- Instituto Medico Alexander Fleming
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- histologisch bevestigd huidmelanoom stadia IIB, IIC, III of IV (AJCC)
- pts met minimale of niet-detecteerbare ziekte (NED) na een operatie zoals beweerd door CAT-scans. Melanomen met onbekende primaire tumorplaats zouden in het onderzoek kunnen worden opgenomen
- levensverwachting > 6 maanden
- leeftijden:van 15 tot 60 jaar
- prestatiestatus (ECOG) 0 of 1
- patiënten met stadium III-ziekte moesten eerder met IFN-alfa worden behandeld en moesten de behandeling afmaken of stopzetten vanwege ziekteprogressie, toxiciteit of andere klinische redenen. Als alternatief konden de patiënten die niet binnen zes maanden na de operatie met IFN-alfa waren begonnen, in deze studie worden opgenomen
- een geschikte veneuze toegang voor de leukaferese-procedure
- geschiktheidscriteria voor laboratoria omvatten: hemoglobine > 10 gr %; Leukocytenaantal > 4800/mm3, bloedplaatjes > 150.000/mm3, totaal en direct bilirubine, serumoxalazijnzuurtransaminase en glutaminepyruvaattransaminase < 1,5 maal de bovenste normaalwaarde; LDH < 450 mU/ml
- afwezigheid van zwangerschap, met serum βHCG bepaald één week voor vaccinatie bij premenopauzale vrouwen
- serumcreatinine < 1,4 mg %
- geen chemotherapie, radiotherapie of biologische behandelingen gedurende de voorgaande maand
- geen gelijktijdige medicatie met corticosteroïden of NSAID's
- l geen actieve hersenmetastasen m- normaal ECG
- alle pts gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór opname in het onderzoek.
Uitsluitingscriteria:
- Oculair melanoom of melanoom van het slijmvlies
- Actieve hersenmetastasen
- Ander eerder carcinoom (met uitzondering van cervicaal of in situ basaalcelcarcinoom adequaat behandeld)
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
- Hartaritmie, ernstige hartziekte.
- Bacteriële, mycotische of virale ernstige infecties (> graad 2 volgens NCI algemene toxiciteitscriteria)
- HIV, B of C Hepatitis eerdere infectie
- Primaire of secundaire immunodeficiënties
- Andere ziekten die behandeling vereisen met reguliere corticoïden of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of COX-2-remmers
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Enkel
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Toxiciteit gemeten volgens de NCI-Common Toxicity Criteria.
Tijdsspanne: 115 dagen follow-up per proefpersoon (duur proef)
|
115 dagen follow-up per proefpersoon (duur proef)
|
|
Inductie van immuunresponsen geassocieerd met verschillende vaccindoses
Tijdsspanne: 115 dagen follow-up per proefpersoon (duur proef)
|
115 dagen follow-up per proefpersoon (duur proef)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Geschiktheid
Tijdsspanne: 115 dagen follow-up per proefpersoon (duur proef)
|
115 dagen follow-up per proefpersoon (duur proef)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: José Mordoh, MD,PhD
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 4484/04
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .