Een fase 1, open-label, dosisescalatieonderzoek van ANG1005 bij patiënten met kwaadaardig glioom

Dit is een fase 1, multicenter, sequentiële cohort, open-label, dosis-escalatiestudie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van ANG1005 bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom. ANG1005 wordt eenmaal per 21 dagen (1 behandelingscyclus) toegediend via een intraveneus infuus. Elke patiënt neemt deel aan slechts 1 dosisgroep en krijgt maximaal 6 cycli. Patiënten kunnen aanvullende cycli van ANG1005 krijgen als er geen bewijs is van tumorprogressie, er herstel is tot ≤Graad 1 of baseline niet-hematologische, ANG1005-gerelateerde toxiciteit (behalve alopecia), het absolute aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l is en de het aantal bloedplaatjes is ≥100 x 109/L.

Aanvankelijk zullen cohorten van 1 - 3 patiënten in elke dosisgroep worden opgenomen. Dosisescalatie door dosisverdubbeling zal worden gedaan voor de eerste 3 dosisgroepen, gevolgd door een aangepast Fibonacci-dosisescalatieschema met verhogingen van 67%, 50%, 40% en 33% daarna. Als > 1 patiënt in een cohort een opkomende ≥ Graad 2 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit ervaart tijdens de eerste behandelingscyclus, dan zullen er minimaal 3 patiënten in die groep worden opgenomen, en alle volgende cohort(s) en dosisverdubbeling zullen worden stopgezet indien van toepassing .

Als > 1 patiënt in een cohort een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart tijdens de eerste behandelingscyclus, gedefinieerd als een van de volgende die beide optreden tijdens de behandeling en op zijn minst mogelijk verband houden met ANG1005: i) Elke graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit ii) febriele neutropenie, iii) neutropenie graad 4 met een duur van ≥7 dagen, en/of iv) elke graad 4 trombocytopenie, daarna zal de dosisverhoging stoppen en zullen eerdere doses worden onderzocht als de maximaal getolereerde dosis (MTD), die dosis- niveau waarop ≤1 van de 6 patiënten in een cohort een opkomende DLT ontwikkelt).

Zodra de MTD is vastgesteld, zullen ongeveer 14 patiënten op dat dosisniveau worden ingeschreven om de veiligheid en verdraagbaarheid van ANG1005, het PK-profiel van ANG1005 bij de MTD en de voorlopige antitumoractiviteit van ANG1005 bij patiënten met kwaadaardig glioom.

Ongeveer 8 extra patiënten die zijn ingepland voor een debulkingoperatie wegens recidiverende ziekte, kunnen worden opgenomen in een afzonderlijk subonderzoek om voorlopige informatie te verkrijgen over het al dan niet passeren van de bloed-hersenbarrière in maligne glioomtumoren van ANG1005. Deze patiënten zullen voorafgaand aan de operatie ANG1005 krijgen op het dosisniveau waarvan is vastgesteld dat het op dat moment veilig en verdraagbaar is en kunnen, indien van toepassing, aanvullende cycli van ANG1005 blijven krijgen na de operatie.