Eine offene Phase-1-Dosiseskalationsstudie von ANG1005 bei Patienten mit malignem Gliom

Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, sequentielle, offene Kohorten-Dosiseskalationsstudie der Phase 1 zur Sicherheit, Verträglichkeit und PK von ANG1005 bei Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom. ANG1005 wird alle 21 Tage (1 Behandlungszyklus) als intravenöse Infusion verabreicht. Jeder Patient nimmt nur an einer Dosisgruppe teil und erhält bis zu 6 Zyklen. Patienten können zusätzliche ANG1005-Zyklen erhalten, wenn keine Anzeichen einer Tumorprogression vorliegen, eine Erholung auf ≤ Grad 1 oder eine nichthämatologische, ANG1005-bedingte Toxizität zum Ausgangswert (außer Alopezie) erfolgt, die absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l beträgt und die … Die Thrombozytenzahl beträgt ≥100 x 109/l.

Zunächst werden Kohorten von 1 bis 3 Patienten in jede Dosisgruppe aufgenommen. Für die ersten drei Dosisgruppen wird eine Dosissteigerung durch Dosisverdoppelung durchgeführt, gefolgt von einem modifizierten Fibonacci-Dosissteigerungsschema mit Erhöhungen um 67 %, 50 %, 40 % und 33 %. Wenn bei > 1 Patienten in einer Kohorte während des ersten Behandlungszyklus eine arzneimittelbedingte Toxizität ≥ Grad 2 auftritt, werden mindestens 3 Patienten in diesen aufgenommen, und alle nachfolgenden Kohorten und Dosisverdoppelungen werden gegebenenfalls gestoppt .

Wenn bei > einem Patienten in einer Kohorte während des ersten Behandlungszyklus eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, definiert als eines der folgenden Ereignisse, das sowohl behandlungsbedingt ist als auch zumindest möglicherweise mit ANG1005 in Zusammenhang steht: i) Jede nichthämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades , ii) febrile Neutropenie, iii) Neutropenie Grad 4 mit einer Dauer von ≥ 7 Tagen und/oder iv) jede Thrombozytopenie Grad 4, dann wird die Dosissteigerung gestoppt und frühere Dosen werden als maximal tolerierte Dosis (MTD) untersucht, die Dosis- Niveau, bei dem ≤1 von 6 Patienten in einer Kohorte eine neu auftretende DLT entwickeln).

Sobald der MTD festgelegt ist, werden etwa 14 Patienten mit dieser Dosisstufe aufgenommen, um die Sicherheit und Verträglichkeit von ANG1005, das PK-Profil von ANG1005 am MTD und die vorläufige Antitumoraktivität von ANG1005 bei Patienten weiter zu bewerten bösartiges Gliom.

Ungefähr acht weitere Patienten, bei denen aufgrund einer rezidivierenden Erkrankung eine Debulking-Operation geplant ist, können in eine separate Teilstudie aufgenommen werden, um vorläufige Informationen darüber zu erhalten, ob ANG1005 die Blut-Hirn-Schranke in bösartige Gliomtumoren überwindet oder nicht. Diese Patienten erhalten ANG1005 vor der Operation in der zu diesem Zeitpunkt als sicher und verträglich erachteten Dosis und können nach der Operation gegebenenfalls weitere ANG1005-Zyklen erhalten.