Fáze 1, otevřená studie s eskalací dávky ANG1005 u pacientů s maligním gliomem

Toto je fáze 1, multicentrická, sekvenční kohorta, otevřená studie s eskalací dávky bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ANG1005 u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem. ANG1005 bude podáván intravenózní infuzí jednou za 21 dní (1 léčebný cyklus). Každý pacient se zúčastní pouze 1 dávkové skupiny a dostane až 6 cyklů. Pacienti mohou dostat další cykly ANG1005, pokud nejsou žádné známky progrese nádoru, došlo k zotavení na ≤ 1. stupeň nebo výchozí nehematologická toxicita související s ANG1005 (kromě alopecie), absolutní počet neutrofilů je ≥1,5 x 109/l a počet krevních destiček je ≥100 x 109/l.

Zpočátku budou do každé dávkové skupiny zařazeny kohorty 1-3 pacientů. Eskalace dávky zdvojnásobením dávky bude provedena pro první 3 dávkové skupiny následované modifikovaným Fibonacciho schématem eskalace dávky se zvýšením o 67 %, 50 %, 40 % a 33 %. Pokud u > 1 pacienta v kohortě dojde během prvního léčebného cyklu k akutní toxicitě související s lékem ≥ 2. stupně, pak budou do tohoto cyklu zařazeni minimálně 3 pacienti a všechny následující kohorty a zdvojnásobení dávek bude zastaveno, pokud je to možné .

Pokud u > 1 pacienta v kohortě dojde během prvního léčebného cyklu k toxicitě omezující dávku (DLT), která je definována jako kterákoli z následujících, které jsou jak při léčbě, tak alespoň možná související s ANG1005: i) Jakákoli nehematologická toxicita stupně 3 nebo 4 , ii) febrilní neutropenie, iii) neutropenie 4. stupně trvající ≥ 7 dní a/nebo iv) jakákoli trombocytopenie 4. stupně, poté se eskalace dávky zastaví a předchozí dávky budou zkoumány jako maximální tolerovaná dávka (MTD), která dávka úroveň, při které se u ≤1 ze 6 pacientů v kohortě vyvine emergentní DLT).

Jakmile bude stanovena MTD, bude zařazeno přibližně 14 pacientů na této úrovni dávky, aby se dále vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost ANG1005, PK profil ANG1005 při MTD a předběžná protinádorová aktivita ANG1005 u pacientů s maligní gliom.

Přibližně 8 dalších pacientů, u kterých je plánována operace debulkingu pro recidivující onemocnění, může být zařazeno do samostatné dílčí studie, aby se získaly předběžné informace o tom, zda ANG1005 prochází hematoencefalickou bariérou do maligních gliomových nádorů. Tito pacienti dostanou ANG1005 před operací v dávce stanovené jako bezpečné a tolerovatelné v té době a mohou pokračovat v užívání dalších cyklů ANG1005 po operaci, je-li to vhodné.