Uno studio di fase 1, in aperto, sull'aumento della dose di ANG1005 in pazienti con glioma maligno

Si tratta di uno studio di fase 1, multicentrico, sequenziale di coorte, in aperto, con aumento della dose sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di ANG1005 in pazienti con glioma maligno ricorrente o progressivo. ANG1005 verrà somministrato per infusione endovenosa una volta ogni 21 giorni (1 ciclo di trattamento). Ogni paziente parteciperà a un solo gruppo di dosaggio e riceverà fino a 6 cicli. I pazienti possono ricevere ulteriori cicli di ANG1005 se non vi è evidenza di progressione del tumore, vi è un recupero a ≤ Grado 1 o al basale non ematologico, tossicità correlata ad ANG1005 (eccetto alopecia), la conta assoluta dei neutrofili è ≥1,5 x 109/L e la la conta piastrinica è ≥100 x 109/L.

Inizialmente, in ciascun gruppo di dose saranno arruolate coorti di 1-3 pazienti. L'escalation della dose mediante il raddoppio della dose verrà effettuata per i primi 3 gruppi di dose seguiti da uno schema di escalation della dose di Fibonacci modificato con aumenti successivi del 67%, 50%, 40% e 33%. Se > 1 paziente in una coorte manifesta una tossicità emergente correlata al farmaco ≥ Grado 2 durante il primo ciclo di trattamento, verranno arruolati almeno 3 pazienti e tutte le successive coorti e il raddoppio della dose saranno interrotti se applicabile .

Se > 1 paziente in una coorte presenta una tossicità limitante la dose (DLT) durante il primo ciclo di trattamento, definita come una delle seguenti condizioni che sono sia emergenti dal trattamento che almeno possibilmente correlate a ANG1005: i) Qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 , ii) Neutropenia febbrile, iii) Neutropenia di grado 4 di durata ≥7 giorni e/o iv) Qualsiasi trombocitopenia di grado 4, quindi l'aumento della dose verrà interrotto e le dosi precedenti saranno esplorate come dose massima tollerata (MTD), quella dose- livello al quale ≤1 paziente su 6 in una coorte sviluppa un DLT emergente).

Una volta stabilito l'MTD, verranno arruolati circa 14 pazienti a quel livello di dose al fine di valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di ANG1005, il profilo farmacocinetico di ANG1005 all'MTD e l'attività antitumorale preliminare di ANG1005 in pazienti con glioma maligno.

Circa 8 ulteriori pazienti che sono programmati per un intervento chirurgico di debulking per malattia ricorrente possono essere arruolati in un sottostudio separato per ottenere informazioni preliminari sul fatto che ANG1005 attraversi o meno la barriera emato-encefalica nei tumori maligni del glioma. Questi pazienti riceveranno ANG1005 prima dell'intervento chirurgico al livello di dose stabilito per essere sicuro e tollerabile in quel momento e potrebbero continuare a ricevere ulteriori cicli di ANG1005 dopo l'intervento chirurgico, se appropriato.