Werkzaamheid van tacrolimus en intraveneuze immunoglobulines bij Rasmussen-encefalitis

1. Proefopzet/2. Proefinterventies Patiënten worden gescreend in epileptologische, neuropediatrische en neurologische centra in heel Duitsland. Het onderzoeksontwerp werd goedgekeurd op een bijeenkomst in Bonn op 20 april 2002 door verschillende externe deelnemers en door de ethische commissie van de Universiteit van Bonn. Patiënten met de vermoedelijke diagnose RE worden overgebracht naar de afdeling Epileptologie van de Universiteit van Bonn. Als de diagnose "RE in de acute fase" wordt bevestigd en de patiënt of (bij kinderen) de ouders geïnformeerde toestemming geven, worden de patiënten gerandomiseerd naar een van de twee actieve behandelarmen.

Het onderzoek is gestart op 1.10.2002. De eerste patiënt werd opgenomen op 20.11.2002.

3. Criteria voor opname/uitsluiting Zie de desbetreffende rubriek

4. Duur De werving is gestart op 1.10.2002 en gaat door totdat het voorgestelde aantal studiedeelnemers is opgenomen. Een patiënt blijft in het onderzoek totdat hij of zij een van de vooraf gedefinieerde uitgangsparameters bereikt (zie hieronder, #4.5). Elke patiënt zal gedurende ten minste 12 maanden onder studieomstandigheden worden gevolgd (om echte langetermijnresultaten te verkrijgen).

5. Uitkomstmaten Zie de betreffende paragraaf.

6. Methoden tegen vooringenomenheid De patiënten worden gerandomiseerd naar een van de behandelarmen. Om onevenwichtige groepsgroottes en ongelijke aantallen adolescenten en volwassenen te voorkomen, zijn er twee randomisatielijsten, één voor patiënten < 11 jaar, één voor oudere patiënten (stratificatie). Blindering is niet mogelijk omdat de toediening van de twee geneesmiddelen verschillend is en het aanvullend gebruik van placebocapsules in de IVIG-groep en placebo-infusies in de tacrolimusgroep noodzakelijk zou hebben gemaakt. Omdat de productie en toediening van een adequate "IVIG-placebo" zeer onuitvoerbaar is, was er geen geblindeerde behandeling gepland. De artsen die de "Motricity Index" en de "Hemisferische ratio" beoordelen, zijn niet op de hoogte van het soort behandeling dat wordt gebruikt.

7. Powerberekeningen Aangenomen wordt dat 1-2 RE-patiënten per jaar in een groot epilepsiecentrum worden gediagnosticeerd. De samenwerking van het studiecentrum met de andere gespecialiseerde centra in Duitsland is goed. Daarom wordt verwacht dat de meeste RE-zaken worden overgedragen aan onze afdeling. We schatten dat 16 geschikte patiënten kunnen worden geïncludeerd binnen de voorgestelde inclusieperiode. De ziekte is te zeldzaam om powerberekeningen uit te voeren (die vooral worden gebruikt om rekruteringscijfers te beperken). RE is een weesziekte, dus zelfs als het aantal deelnemers niet voldoende is om kleine tot matige verschillen tussen de twee behandelingen op te sporen, zullen de resultaten waardevolle informatie opleveren over de conservatieve behandeling van de aandoening, b.v. in vergelijking met historische onbehandelde controles.

8. Aantal deelnemers Het is de bedoeling om gedurende de bovengenoemde periode minimaal 16 patiënten op te nemen (anders wordt de wervingsperiode verlengd). We voeren een intention-to-treat-analyse uit en een analyse van de behandelde patiënten per protocol.

9. Proeflocaties Potentiële studiedeelnemers worden vanuit heel Duitsland doorverwezen naar onze afdeling (Afdeling Epileptologie, Universiteit van Bonn). De studieprocedures, met name de klinische en neuroradiologische vervolgstudies inclusief beoordeling van veiligheidsparameters, worden uitgevoerd in Bonn (bezoeken om de twee maanden in het eerste jaar, in het tweede jaar om de vier maanden, daarna om de zes maanden). In de intervallen tussen de bezoeken in Bonn nemen de verwijzende centra deel aan de monitoring van de patiënten en de toediening van IVIG. Er is continu contact tussen het studiecentrum Bonn en de externe studiemedewerkers.

10. Analyses Primaire uitkomstparameter (tijd tot afsluiten): De twee groepen zullen worden vergeleken door de log-rangtest (Kaplan-Meyer-overlevingscurven). Niet-parametrische tests zullen worden toegepast voor de secundaire uitkomstparameters.

11. Ethische overwegingen Tacrolimus en IVIG kunnen bijwerkingen hebben. De bekende bijwerkingen van tacrolimus zijn ernstiger en komen vaker voor dan die van IVIG. Er moet echter worden opgemerkt dat de bekende bijwerkingen van tacrolimus zijn beoordeeld bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die ernstige medische aandoeningen hadden en gewoonlijk met meer dan één immunosuppressivum werden behandeld. Bij patiënten met auto-immuunziekten die werden behandeld met tacrolimus-monotherapie waren de bijwerkingen aanzienlijk lager. RE zelf is een ziekte met een schadelijk natuurlijk beloop zodat de mogelijke risico's van een immunotherapie duidelijk niet opwegen tegen. Aangenomen moet worden dat de meeste RE-patiënten wereldwijd worden behandeld met elke vorm van immunotherapie in het vroege ziektestadium vanwege de gunstige casusrapporten in de literatuur. Daarom lijkt een placebocontrolegroep ethisch onaanvaardbaar. Daarom hebben we ervoor gekozen om de twee meest veelbelovende stoffen met elkaar te vergelijken. De ethische commissie van de Universiteit van Bonn heeft het onderzoeksontwerp goedgekeurd.