Účinnost takrolimu a I.V.-imunoglobulinů u Rasmussenovy encefalitidy

1. Zkušební provedení/2. Zkušební intervence Pacienti jsou vyšetřováni v epileptologických, neuropediatrických a neurologických centrech po celém Německu. Návrh studie byl schválen na setkání v Bonnu dne 20. dubna 2002 několika externími účastníky a etickou komisí Univerzity v Bonnu. Pacienti se suspektní diagnózou RE jsou převáženi na kliniku epileptologie Univerzity v Bonnu. Pokud se potvrdí diagnóza „RE v akutním stadiu“ a pacient nebo (u dětí) rodiče dají informovaný souhlas, jsou pacienti randomizováni do jedné ze dvou aktivních léčebných větví.

Studie byla zahájena 1.10.2002. První pacient byl zařazen 20.11.2002.

3. Kritéria pro zařazení/vyloučení Viz příslušný oddíl

4. Doba trvání Nábor byl zahájen 1.10.2002 a bude pokračovat, dokud nebude zahrnut navrhovaný počet účastníků studie. Pacient zůstává ve studii, dokud nedosáhne jednoho z předdefinovaných výstupních parametrů (viz níže, #4.5). Každý pacient bude sledován za podmínek studie po dobu nejméně 12 měsíců (k získání skutečných dlouhodobých výsledků).

5. Výsledná opatření Viz příslušný oddíl.

6. Metody proti zkreslení Pacienti budou randomizováni do jednoho z léčebných ramen. Aby se předešlo nevyvážené velikosti skupin a nestejnému počtu dospívajících a dospělých, existují dva randomizační seznamy, jeden pro pacienty < 11 let, jeden pro starší pacienty (stratifikace). Zaslepení není možné, protože podávání těchto dvou léků je odlišné a vyžadovalo by další použití tobolek s placebem ve skupině IVIG a infuzí placeba ve skupině s takrolimem. Protože výroba a podávání adekvátního „IVIG-placeba“ je vysoce neproveditelné, nebyla plánována žádná aplikace zaslepené léčby. Lékaři hodnotící „index hybnosti“ a „polokulový poměr“ neznají druh použité léčby.

7. Výpočty výkonu Předpokládá se, že ve velkém epileptickém centru jsou ročně diagnostikováni 1-2 pacienti s RE. Spolupráce studijního centra s ostatními specializovanými centry v Německu je dobrá. Proto se očekává, že většina případů RE bude převedena na oddělení nebo oddělení. Odhadli jsme, že do navrhovaného období zařazení může být zahrnuto 16 vhodných pacientů. Nemoc je příliš vzácná na provádění výpočtů síly (které se používají hlavně k omezení počtu náborů). RE je vzácné onemocnění, takže i když počet účastníků nebude stačit k odhalení malých až středně závažných rozdílů mezi těmito dvěma způsoby léčby, výsledky poskytnou neocenitelné informace o konzervativní léčbě onemocnění, např. ve srovnání s historickými neošetřenými kontrolami.

8. Počet účastníků Záměrem je zahrnout minimálně 16 pacientů během výše uvedeného období (jinak se doba náboru prodlouží). Provedeme analýzu záměru léčby a analýzu pacientů léčených podle protokolu.

9. Zkušební místa Potenciální účastníci studie jsou odkázáni na naše oddělení (Dept. of Epileptology, University of Bonn) z celého Německa. Studijní postupy, zejména klinické a neuroradiologické následné studie včetně hodnocení bezpečnostních parametrů jsou prováděny v Bonnu (návštěvy každé dva měsíce v prvním roce, ve druhém roce každé čtyři měsíce, poté každých šest měsíců). V intervalech mezi návštěvami v Bonnu se odesílající centra podílejí na monitorování pacientů a podávání IVIG. Mezi studijním centrem Bonn a externími studijními spolupracovníky je nepřetržitý kontakt.

10. Analýzy Parametr primárního výsledku (čas do ukončení): Tyto dvě skupiny budou porovnány log rank testem (Kaplan-Meyerovy křivky přežití). Pro sekundární výstupní parametry budou použity neparametrické testy.

11. Etické úvahy Takrolimus a IVIG mohou mít vedlejší účinky. Známé nežádoucí účinky takrolimu jsou závažnější a častější než u IVIG. Je však třeba poznamenat, že známé nežádoucí účinky takrolimu byly hodnoceny u pacientů po transplantaci orgánů, kteří měli závažná onemocnění a byli obvykle léčeni více než jedním imunosupresivem. U pacientů s autoimunitními poruchami léčených monoterapií takrolimem byly nežádoucí účinky podstatně nižší. RE sama o sobě je onemocnění se škodlivým přirozeným průběhem, takže možná rizika imunoterapie jsou jednoznačně převážena. Vzhledem k příznivým kazuistikám v literatuře je nutné předpokládat, že většina pacientů s RE na celém světě je v časném stadiu onemocnění léčena jakoukoli imunoterapií. Proto se kontrolní skupina s placebem jeví eticky nepřijatelná. Proto jsme se rozhodli porovnat dvě nejslibnější látky. Etická komise Univerzity v Bonnu schválila návrh studie.