Wirksamkeit von Tacrolimus und I.V.-Immunglobulinen bei Rasmussen-Enzephalitis

1. Versuchsaufbau/2. Studieninterventionen Die Patienten werden in epileptologischen, neuropädiatrischen und neurologischen Zentren in ganz Deutschland gescreent. Das Studiendesign wurde auf einer Sitzung in Bonn am 20. April 2002 von mehreren externen Teilnehmern und von der Ethikkommission der Universität Bonn genehmigt. Patienten mit Verdachtsdiagnose RE werden an die Klinik für Epileptologie der Universität Bonn verlegt. Bestätigt sich die Diagnose „RE im akuten Stadium“ und stimmen der Patient bzw. (bei Kindern) die Eltern nach Aufklärung zu, werden die Patienten randomisiert einem der beiden aktiven Behandlungsarme zugewiesen.

Die Studie wurde am 1.10.2002 begonnen. Der erste Patient wurde am 20.11.2002 aufgenommen.

3. Ein-/Ausschlusskriterien Siehe entsprechenden Abschnitt

4. Dauer Die Rekrutierung begann am 1.10.2002 und wird fortgesetzt, bis die vorgeschlagene Anzahl von Studienteilnehmern eingeschlossen ist. Ein Patient bleibt in der Studie, bis er oder sie einen der vordefinierten Ausstiegsparameter erreicht (siehe unten, Nr. 4.5). Jeder Patient wird mindestens 12 Monate lang unter Studienbedingungen beobachtet (um echte Langzeitergebnisse zu erhalten).

5. Ergebnismessungen Siehe entsprechenden Abschnitt.

6. Methoden gegen Bias Die Patienten werden randomisiert einem der Behandlungsarme zugeteilt. Um unausgewogene Gruppengrößen und ungleiche Zahlen von Jugendlichen und Erwachsenen zu vermeiden, gibt es zwei Randomisierungslisten, eine für Patienten < 11 Jahre, eine für ältere Patienten (Stratifizierung). Eine Verblindung ist nicht möglich, da die Gabe der beiden Medikamente unterschiedlich ist und den zusätzlichen Einsatz von Placebo-Kapseln in der IVIG-Gruppe und Placebo-Infusionen in der Tacrolimus-Gruppe erforderlich gemacht hätte. Da die Herstellung und Verabreichung eines adäquaten „IVIG-Placebos“ höchst unpraktikabel ist, wurde keine verblindete Therapieanwendung geplant. Den Ärzten, die den „Motricity Index“ und das „Hemispheric Ratio“ beurteilen, ist die Art der Behandlung unbekannt.

7. Leistungsberechnungen Es wird davon ausgegangen, dass in einem großen Epilepsiezentrum pro Jahr 1-2 RE-Patienten diagnostiziert werden. Die Zusammenarbeit des Studienzentrums mit den anderen spezialisierten Zentren in Deutschland ist gut. Daher wird erwartet, dass die Mehrzahl der RE-Fälle an unsere Abteilung verlegt werden. Wir schätzten, dass 16 geeignete Patienten innerhalb des vorgeschlagenen Einschlusszeitraums aufgenommen werden können. Die Krankheit ist zu selten, um Leistungsberechnungen durchzuführen (die hauptsächlich zur Begrenzung der Rekrutierungszahlen verwendet werden). RE ist eine seltene Krankheit. Selbst wenn die Anzahl der Teilnehmer nicht ausreicht, um kleine bis moderate Unterschiede zwischen den beiden Behandlungen zu erkennen, liefern die Ergebnisse unschätzbare Informationen über die konservative Behandlung der Erkrankung, z. im Vergleich zu historischen unbehandelten Kontrollen.

8. Teilnehmerzahl Es ist beabsichtigt, im oben genannten Zeitraum mindestens 16 Patienten einzuschließen (ansonsten verlängert sich der Rekrutierungszeitraum). Wir führen eine Intention-to-treat-Analyse und eine Analyse der behandelten Patienten gemäß Protokoll durch.

9. Studienorte Potenzielle Studienteilnehmer werden aus ganz Deutschland an unsere Klinik (Klinik für Epileptologie, Universität Bonn) verwiesen. Die Studienabläufe, insbesondere die klinischen und neuroradiologischen Follow-up-Studien einschließlich der Bewertung von Sicherheitsparametern, werden in Bonn durchgeführt (Besuche alle zwei Monate innerhalb des ersten Jahres, im zweiten Jahr alle vier Monate, danach alle sechs Monate). In den Intervallen zwischen den Besuchen in Bonn beteiligen sich die zuweisenden Zentren an der Überwachung der Patienten und der IVIG-Verabreichung. Es besteht ein ständiger Kontakt zwischen dem Studienzentrum Bonn und den externen Studienmitarbeitern.

10. Analysen Primärer Outcome-Parameter (Time to Exit): Die beiden Gruppen werden durch den Log-Rank-Test (Kaplan-Meyer-Überlebenskurven) verglichen. Für die sekundären Ergebnisparameter werden nichtparametrische Tests angewendet.

11. Ethische Erwägungen Tacrolimus und IVIG können Nebenwirkungen haben. Die bekannten Nebenwirkungen von Tacrolimus sind schwerwiegender und häufiger als die von IVIG. Es muss jedoch beachtet werden, dass die bekannten Nebenwirkungen von Tacrolimus bei Organtransplantationspatienten mit schweren medizinischen Erkrankungen untersucht wurden, die gewöhnlich mit mehr als einem Immunsuppressivum behandelt wurden. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die mit Tacrolimus-Monotherapie behandelt wurden, waren die Nebenwirkungen erheblich geringer. RE selbst ist eine Krankheit mit schädlichem natürlichen Verlauf, so dass die möglichen Risiken einer Immuntherapie deutlich überwiegen. Aufgrund der günstigen Fallberichte in der Literatur muss davon ausgegangen werden, dass die meisten RE-Patienten weltweit im frühen Krankheitsstadium mit jeglicher Art von Immuntherapie behandelt werden. Daher erscheint eine Placebo-Kontrollgruppe ethisch nicht vertretbar. Aus diesem Grund haben wir uns entschieden, die beiden vielversprechendsten Substanzen zu vergleichen. Die Ethikkommission der Universität Bonn hat das Studiendesign genehmigt.