Cryotherapie voor klaring van humaan papillomavirus bij door biopsie bevestigde cervicale laaggradige plaveiselcel intra-epitheliale laesies (Cryotherapy)

Dit wordt een ziekenhuisgebaseerd, parallel, door beoordelaars geblindeerd, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Studieonderwerpen verwijzen naar LSIL-patiënten, ouder dan 30 jaar, met positieve HPV-testen die geen enkele contra-indicatie hebben voor het uitvoeren van cryotherapie. Daarom zullen we na rekrutering van LSIL-patiënten van meer dan 30 jaar alleen diegenen uitsluiten die een negatieve HPV-test hebben of die contra-indicaties hebben voor het uitvoeren van cryotherapie. Het primaire eindpunt is HPV-klaring (negatieve HPV-testen voor het baseline HPV-type) 12 maanden na de behandeling. Proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen om te worden behandeld door middel van cryotherapie of observatie, alleen door gebruik te maken van blokrandomisatie met een gevarieerde blokgrootte van 2, 4 en 6. De steekproefomvang van ten minste 25 voor elke arm was gepland om het vermogen van 80% te hebben om 20% verschilpercentages van HPV-klaring te detecteren na 12 maanden behandeling tussen de twee armen, met een significantieniveau van 0,05, tweezijdige test.

Studiepopulatie:

Biopsie-bevestigde LSIL-patiënten, ouder dan 30 jaar, verwezen naar de colposcopische klinieken van het Srinagarind-ziekenhuis, het Khon Kaen-ziekenhuis of het Roi Et-ziekenhuis.

Inclusiecriteria:

• Baseline HPV-testen zijn positief.
• In staat zijn om hun geïnformeerde toestemming te geven voor dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve cervicale infectie hebben
• Met een laesie van 2 mm groter dan de sonde
• Laesie in cervicale os hebben
• Een vermoedelijke baarmoederhalskankerlaesie hebben

Steekproef en steekproefomvang:

Uit eerdere onderzoeken blijkt dat het HPV-klaringspercentage na cryotherapie na 12 maanden 83,9% is. (Elfgren, 2002) Spontane HPV-klaring bij jonge vrouwen na 24 maanden is 70%. (Moscicki, 1998) Dit HPV-klaringspercentage bij vrouwen ouder dan 34 jaar na 12 maanden is echter slechts 53,6%. (Clavel, 2005) Door deze cijfers respectievelijk als PE en PC te gebruiken en de onderstaande formule in te voeren, kunnen we onze steekproefomvang in elke groep berekenen. De steekproefomvang wordt berekend om het verschil van 20-40% tussen de HPV-klaringspercentages na 12 maanden te detecteren, op een significant niveau van 95% en een vermogen van 80% (tweezijdige test), met behulp van de benadering van Lachin die werd beoordeeld in het papier van Donner.(Donner, 1984)

Vereiste steekproefomvang bij verschillende klaringspercentages

P-controle P-experimenteel alfaniveau Vermogen N verschil 95%CI 0,50 0,70 5% 80% 103 20 6,9-33,1 0,50 0,75 5% 80% 66 25 9-41 0,50 0,80 5% 80% 45 30 11,3-48,7 0,50 0,85 5 % 80% 33 35 14-56 0,50 0,90 5% 80% 25 40 17,1-62,9

De steekproefomvang van ten minste 25 patiënten in elke groep zal worden gekozen vanwege de precisie en haalbaarheid. Een dergelijke steekproefomvang kan 40% verschil in HPV-klaringspercentage tussen de twee groepen detecteren, op een significant niveau van 95%, met een vermogen van 80%, 95% BI van 17,1-62,9, respectievelijk.

Instrumenten:

Na ondertekening van het toestemmingsformulier zullen alle in aanmerking komende patiënten worden onderzocht door middel van de baseline standaardprocedures en PCR-HPV-testen voor 37 HPV-typen. Alleen positief geteste HPV-testen worden in de proef opgenomen en vervolgens gerandomiseerd om de cryotherapie of observatie te ontvangen. De methode van blokrandomisatie, met een blokgrootte variërend van 2 tot 6, zal worden gebruikt om behandelingen toe te wijzen.

De verdeelsleutel is 1:1. De toewijzingsvolgorde wordt door de computer gegenereerd met behulp van STATA-softwareversie 10.0.

Op basis van het verkregen schema wordt het aantal verzegelde enveloppen, dat gelijk is aan de vereiste blokken, voorbereid en geëtiketteerd. Elke envelop bevat de bijbehorende verzegelde toewijzingskaarten die behandelingen aan patiënten zullen toewijzen.

Colposcopie- en cryotherapie-instrumenten zijn beschikbaar in onze colposcopische kliniek. Wel vergoeden wij alle CO2-gassentanks en materialen die worden gebruikt voor uitstrijkjes en HPV-testen.

De mensen die het gerandomiseerde schema opstellen, zullen niet bij de proef betrokken worden. Het toewijzingsschema wordt tot het einde van de proef geheim gehouden voor de beoordelaar (die de HPV-testen meet).

Gegevensverzameling en meting:

Vanwege het verschil tussen twee behandelingen, wordt alleen de beoordelaar (die de HPV-test meet) geblindeerd voor de behandelingen.

De monsters worden naar de beoordelaar gestuurd zonder de naam van de patiënt of HN die kan worden gekoppeld aan de ontvangen behandeling. Ze krijgen alleen het studie-ID-nummer waarin alleen de hoofdonderzoeker het kan koppelen aan de ontvangen behandeling.

Het belangrijkste resultaat is HPV-klaring. Het wordt gemeten door de gouden standaard HPV-testen. Dit zal worden uitgevoerd bij baseline en 12 maanden later.

Gegevensanalyse:

Er waren twee hoofdgedeelten van analyse - het beschrijven van geselecteerde kenmerken van de studiepatiënten en analyse voor het beantwoorden van de onderzoeksvragen. In het eerste deel werden geselecteerde basiskarakteristieken van de patiënten in elke behandeling vergeleken, d.w.z. leeftijd, geslacht, seksuele ervaringen, onderliggende ziekten, enz. Vergelijkbaarheid van de verdeling van die geselecteerde kenmerken op basis van beoordeling in plaats van statistisch significante tests. In dit deel werd proportie gebruikt voor het samenvatten van categorische gegevens. Voor continue gegevens omvatten de statistieken gemiddelde, standaarddeviatie, minimum, maximum en mediaan.

Voor het tweede deel was de analyse gebaseerd op de groep waarin de studiepatiënten werden gerandomiseerd (intention-to-treat-basis). Het verschillende klaringspercentage tussen de twee takken van het onderzoek en het betrouwbaarheidsinterval van 95% worden berekend. Dit gebeurt 12 maanden na de behandeling. Z-test wordt gebruikt om te testen of dergelijke verschillen van nul verschillen. Meervoudige logistische regressie zal worden gebruikt om de effecten van belangrijke verstorende factoren te beheersen. Absolute risicoreductie (ARR), relatieve risicoreductie (RRR) en aantal dat nodig is om te behandelen (NNT) worden ook berekend.

De statistische analyse van deze klinische studie zal worden uitgevoerd op basis van het intention-to-treat-principe. Alle hypothesetests zijn tweezijdig op een significant niveau van 0,05. Statistisch pakket voor alle analyses is STATA versie 10.0.