Onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van MK-3281 bij gezonde en met hepatitis C geïnfecteerde mannelijke deelnemers (MK-3281-002)
6 augustus 2018 bijgewerkt door: Merck Sharp & Dohme LLC
Een tweedelige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, meervoudig stijgende dosisstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van MK-3281 bij gezonde mannelijke proefpersonen en veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van MK-3281 in Hepatitis C-geïnfecteerde mannelijke patiënten
Deze studie onderzoekt de veiligheid, verdraagbaarheid en plasmafarmacokinetiek van meerdere doses MK-3281 bij gezonde mannelijke deelnemers in deel I, en bij met hepatitis C-virus (HCV) geïnfecteerde mannelijke deelnemers in deel II. De klinische werkzaamheid van MK-3281, zoals gemeten door vermindering van de virale belasting, zal ook worden beoordeeld in deel II. De primaire hypothese is dat tweemaal daagse toediening van MK-3281 gedurende 10 dagen bij gezonde volwassen mannelijke deelnemers en gedurende 7 dagen bij HCV-geïnfecteerde mannelijke deelnemers veilig genoeg is en goed wordt verdragen, op basis van beoordeling van klinische en laboratorium ongunstige ervaringen, om voortgezette toediening van MK-3281 mogelijk te maken. klinisch onderzoek.
De resultaten van deze studie zullen als leidraad dienen voor de dosiskeuze voor toekomstige studies bij zowel gezonde deelnemers als deelnemers met een HCV-infectie.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
60
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Mannelijk
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- De deelnemer wordt geacht in goede/stabiele gezondheid te verkeren op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en laboratoriumveiligheidstests die zijn uitgevoerd tijdens het pre-onderzoeksbezoek (screening) en/of voorafgaand aan de toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Deelnemer heeft geen klinisch significante afwijking op het elektrocardiogram (ECG) uitgevoerd tijdens het pre-onderzoeksbezoek (screening) en/of voorafgaand aan de toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Deelnemers met vrouwelijke partner(s) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Deelnemer heeft een klinische diagnose van chronische HCV-infectie (alleen voor Deel II).
Uitsluitingscriteria:
- De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een beroerte, chronische toevallen of een ernstige neurologische aandoening
- Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, immunologische, renale, respiratoire of urogenitale afwijkingen of ziekten
- Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van neoplastische ziekte (waaronder leukemie, lymfoom, kwaadaardig melanoom) of myeloproliferatieve ziekte, ongeacht de tijd sinds de behandeling
- Deelnemer heeft positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (of ander bewijs van actieve Hepatitis B-infectie) bij het prescreeningbezoek (onderzoeksbezoek)
- Voor Gezond Panel (Deel I): deelnemer heeft bewijs van chronische Hepatitis C-virusinfectie bij het prescreening (onderzoeks)bezoek
- Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van gedocumenteerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Deel 1: MK-3281 100 mg tweemaal daags (Paneel A)
Gezonde mannelijke deelnemers aan dit deel I seriële panel krijgen 100 mg MK-3281 oraal tweemaal daags (BID) gedurende 10 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 200 mg.
De avonddosis (PM) van MK-3281 werd niet toegediend op dag 10.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Experimenteel: Deel 1: MK-3281 200 mg tweemaal daags (Paneel B)
Gezonde mannelijke deelnemers aan dit deel I seriële panel krijgen 200 mg MK-3281 oraal BID gedurende 10 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 400 mg.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 10.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Experimenteel: Deel 1: MK-3281 400 mg tweemaal daags (Paneel C)
Gezonde mannelijke deelnemers aan dit deel I seriële panel krijgen 400 mg MK-3281 oraal BID gedurende 10 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 800 mg.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 10.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Experimenteel: Pt 1: MK-3281 800 mg BID (Paneel D)
Gezonde mannelijke deelnemers aan dit deel I seriële panel krijgen 800 mg MK-3281 oraal BID gedurende 10 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 1600 mg.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 10.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Experimenteel: Pt 2: MK-3281 800 mg BID (Paneel E)
Genotype (GT)1 HCV-geïnfecteerde mannelijke deelnemers aan dit deel II seriële panel ontvangen 800 mg MK-3281 oraal BID gedurende 7 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 1600 mg.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Experimenteel: Deel 2: MK-3281 800 mg BID (Paneel F)
GT1a/GT1-niet-typeerbaar/GT3/GT1b HCV-geïnfecteerde mannelijke deelnemers in dit deel II seriële panel ontvangen 800 mg MK-3281 oraal BID gedurende 7 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 1600 mg.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Experimenteel: Pt 2: MK-3281 1200 mg BID (Paneel G)
GT1a (en/of GT1 niet-typeerbaar) en GT1b HCV-geïnfecteerde mannelijke deelnemers aan dit deel II seriële panel ontvangen 1200 mg MK-3281 oraal tweemaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen voor een totale dagelijkse toegediende dosis van 2400 mg.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7.
|
MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis.
De PM-dosis MK-3281 werd niet toegediend op dag 7 (voor HCV-geïnfecteerde mannen) of dag 10 (voor gezonde mannen)
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Deelnemers krijgen oraal tweemaal daags een qua dosis overeenkomende placebo met MK-3281 gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van randomisatie.
De PM-dosis van een gematchte placebo werd niet toegediend op dag 7 of 10 (afhankelijk van de toewijzing).
|
Dosis-matched placebo aan MK-3281-capsule oraal BID toegediend gedurende 7 of 10 opeenvolgende dagen, afhankelijk van de gerandomiseerde dosis MK-3281 in serieel panel.
De PM-dosis van een gematchte placebo werd niet toegediend op dag 7 of 10 (afhankelijk van de toewijzing).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers dat bijwerkingen ervaart (AE's)
Tijdsspanne: Tot 14 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (maximaal 24 dagen)
|
Een AE werd gedefinieerd als elke ongunstige en onbedoelde verandering in de structuur, functie of chemie van het lichaam die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de SPONSOR, al dan niet gerelateerd aan het gebruik van het product.
Elke verslechtering (d.w.z. elke klinisch significante nadelige verandering in frequentie en/of intensiteit) van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de SPONSOR, was ook een AE.
|
Tot 14 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (maximaal 24 dagen)
|
|
Aantal deelnemers dat de studiemedicatie heeft stopgezet vanwege AE's
Tijdsspanne: Tot 14 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (maximaal 24 dagen)
|
Een AE werd gedefinieerd als elke ongunstige en onbedoelde verandering in de structuur, functie of chemie van het lichaam die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de SPONSOR, al dan niet gerelateerd aan het gebruik van het product.
Elke verslechtering (d.w.z. elke klinisch significante nadelige verandering in frequentie en/of intensiteit) van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de SPONSOR, was ook een AE.
|
Tot 14 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (maximaal 24 dagen)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve van tijd nul tot tijd 12 uur (AUC[0-12]) van MK-3281
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Er werden bloedmonsters genomen van de deelnemers en de AUC(0-12) van MK-3281 werd berekend op dag 1 en 7 (voor HCV+-deelnemers) of op dag 10 (voor gezonde deelnemers) met behulp van de MK-3281-assay.
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van MK-3281
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Bloedmonsters werden verkregen van deelnemers en MK-3281 Cmax werd berekend op dag 1 en 7 (voor HCV+-deelnemers) of dag 10 (voor gezonde deelnemers) met behulp van de MK-3281-assay.
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
12-uurs concentratie van MK-3281 in plasma (C12hr)
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Er werden bloedmonsters genomen van deelnemers en MK-3281 plasma C12hr werd berekend op dag 1 en 7 (voor HCV+-deelnemers) of dag 10 (voor gezonde deelnemers) met behulp van de MK-3281-assay.
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
Tijd om Cmax (Tmax) van MK-3281 te bereiken
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Bloedmonsters werden verkregen van deelnemers en MK-3281 Tmax werd berekend op dag 1 en 7 (voor HCV+-deelnemers) of dag 10 (voor gezonde deelnemers) met behulp van de MK-3281-assay.
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
Schijnbare halfwaardetijd (t ½) van MK-3281
Tijdsspanne: Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72 en 96 uur na de dosis op dag 7 (HCV+-deelnemers) of dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Bloedmonsters werden verkregen van deelnemers en MK-3281 schijnbare t½ werd berekend op dag 7 (voor HCV+-deelnemers) of dag 10 (voor gezonde deelnemers) met behulp van de MK-3281-assay.
Harmonisch gemiddelde t½ en pseudostandaarddeviatie werden gerapporteerd.
|
Predosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72 en 96 uur na de dosis op dag 7 (HCV+-deelnemers) of dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
AUC (0-12 uur) Accumulatieverhouding van MK-3281
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Er werden bloedmonsters genomen van deelnemers en de MK-3281 AUC(0-12hr)-accumulatieratio werd berekend voor HCV+-deelnemers en gezonde deelnemers.
AUC(0-12u) accumulatieratio berekend voor gezonde deelnemers als Dag 10 AUC (0-12u) / Dag 1 AUC (0-12u).
AUC(0-12u) accumulatieratio berekend voor HCV+ deelnemers als Dag 7 AUC (0-12u) / Dag 1 AUC (0-12u).
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
Cmax-accumulatieverhouding van MK-3281
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Er werden bloedmonsters genomen van deelnemers en de MK-3281 Cmax-accumulatieratio werd berekend voor HCV+-deelnemers en gezonde deelnemers.
Cmax-accumulatieratio berekend voor gezonde deelnemers als Dag 10 Cmax / Dag 1 Cmax.
Cmax-accumulatieratio berekend voor HCV+-deelnemers als Dag 7 Cmax / Dag 1 Cmax.
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
C12hr-accumulatieverhouding van MK-3281
Tijdsspanne: Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
Er werden bloedmonsters genomen van deelnemers en de MK-3281 C12hr-accumulatieratio werd berekend voor HCV+-deelnemers en gezonde deelnemers.
C12hr-accumulatieratio berekend voor gezonde deelnemers als Dag 10 C12hr / Dag 1 C12hr.
C12hr-accumulatieratio berekend voor HCV+-deelnemers als Dag 7 C12hr / Dag 1 C12hr.
|
Voordosering dagelijks op dag 2-9 (voor gezonde deelnemers) en dag 2-6 (voor HCV+-deelnemers), en voordosering 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 en 12 uur na de dosis op dag 1, dag 7 (HCV+ deelnemers) en dag 10 (gezonde deelnemers)
|
|
Verandering van maximale HCV-virale lading ten opzichte van de uitgangswaarde ten opzichte van de studie na dosering van MK-3281 gedurende 7 dagen
Tijdsspanne: Baseline (pre-dosis Dag 1), Dag 2, Dag 3, Dag 4, Dag 5, Dag 6, Dag 7
|
Voor evaluatie van de antivirale activiteit van MK-3281 werd de maximale verlaging van de HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-spiegels in de loop van het onderzoek beoordeeld door de MK-3281-dosisgroep bij HCV+-deelnemers en werd de gemiddelde maximale vermindering van de virale belasting samengevat.
HCV-RNA-niveaus werden gemeten vóór de dosis en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 uur na de dosis op dag 1 en dag 7; pre-ochtend (AM) en pre-avond (PM) dosis Dag 2; en pre AM-dosis Dag 3-6.
Voor elke deelnemer werd de basislijnmeting gedefinieerd als de meting verkregen vóór de dosis op de eerste doseringsdag, en de verandering ten opzichte van de basislijn (verschil) werd op elk tijdstip berekend.
De respons voor die deelnemer werd gedefinieerd als: - (tijdstip postbaseline - baseline) op het tijdstip met het laagste HCV-RNA-niveau.
|
Baseline (pre-dosis Dag 1), Dag 2, Dag 3, Dag 4, Dag 5, Dag 6, Dag 7
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
19 februari 2008
Primaire voltooiing (Werkelijk)
22 december 2009
Studie voltooiing (Werkelijk)
22 december 2009
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
28 februari 2008
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
7 maart 2008
Eerst geplaatst (Schatting)
14 maart 2008
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
5 september 2018
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
6 augustus 2018
Laatst geverifieerd
1 augustus 2018
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 3281-002
- 2008_507 (Andere identificatie: Merck Registration Number)
- 2007-006245-40 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Ja
Beschrijving IPD-plan
https://www.merck.com/clinical-trials/pdf/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Bestudeer gegevens/documenten
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .