De beoordeling van tranexaminezuur bij vrouwen met menorragie die bloedingsstoornissen hebben

Menorragie, of hevig menstrueel bloedverlies, vormt een belangrijk gezondheidsprobleem voor vrouwen in de pre-menopauze en is een veelvoorkomende reden voor consulten in de eerstelijnszorg. Ongeveer 10-15% van de vrouwen heeft een hevige menstruatie. Dit kan in verband worden gebracht met bloedarmoede door ijzertekort, vermoeidheid en tijdverlies door school, werk en reguliere activiteiten. Tot 50% van de vrouwen met menorragie die een onderliggende bloedingsaandoening hebben, hebben functionele beperkingen en een verminderde kwaliteit van leven tijdens hun menstruatie.

De literatuur meldt dat 10-30% van de vrouwen met menorragie een onderliggende bloedingsaandoening heeft. De American Society of Hematology benadrukte dit in 2006 als een belangrijk probleem voor de volksgezondheid en er zijn voortdurende inspanningen geleverd om dit probleem aan te pakken. De prevalentie van een bloedingsstoornis in de normale populatie is 1 op de 100; de ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende. Studies hebben aangetoond dat tussen de 57% en 93% van de vrouwen met bloedingsstoornissen menorragie heeft. Daarom moeten vrouwen met menorragie worden overwogen voor onderzoek naar een bloedingsaandoening.

Het verkrijgen van een nauwkeurige geschiedenis van menorragie van vrouwen is om verschillende redenen vaak moeilijk. Vrouwen zijn misschien terughoudend om een ​​discussie aan te gaan over hun hevige menstruatie. Ook kunnen vrouwen met onderliggende erfelijke bloedingsstoornissen zware menstruaties hebben, maar aangezien ze hetzelfde zijn als andere getroffen vrouwen in hun familie, beschouwen ze hun menstruatie als 'normaal'. Niet zelden kan een milde bloedingsstoornis pas op volwassen leeftijd gediagnosticeerd worden.

Menorragie wordt objectief gedefinieerd als menstrueel bloedverlies van > 80 ml. Het is algemeen bekend dat de beoordeling van menstrueel bloedverlies alleen op basis van de anamnese onbetrouwbaar en onnauwkeurig is. De alkalische hematinemethode biedt een objectieve en nauwkeurige techniek voor het meten van menstrueel bloedverlies en wordt beschouwd als de gouden standaard. Deze methode is echter tijdrovend, niet direct beschikbaar voor klinisch gebruik en onpraktisch, omdat vrouwen al hun sanitaire producten moeten verzamelen voor een volledige menstruatiecyclus. De picturale bloedbeoordelingskaart (PBAC) is een eenvoudige, niet-laboratoriummethode die een semi-kwantitatieve beoordeling van de menstruatie geeft. Met behulp van deze methode registreert de patiënt het aantal en de mate van verzadiging van maandverband en/of tampons die gedurende maximaal 8 dagen van hun menstruatiecyclus zijn gebruikt op een grafische kaart en wordt een overeenkomstige score berekend. In hun oorspronkelijke rapport definieerden Higham et al menorragie als een PBAC-score van > 100 met een sensitiviteit van 86% en een specificiteit van 81%. Janssen et al rapporteerden later dat een cut-off score van 185 hoge positieve en negatieve voorspellende waarden geeft voor 'echte' menorragie, in tegenstelling tot de score van> 100 die niet werd gevalideerd door Reid et al, in een recentere publicatie. In zowel de Higham- als de Janssen-studie werden de betrouwbaarheidsintervallen van de schattingen van gevoeligheid niet gerapporteerd, daarom is het moeilijk om een ​​van beide te selecteren als zijnde definitief beter om als afkapscore te gebruiken. In onze studie hebben we besloten om een ​​cut-off PBAC-score van 100 te gebruiken als een meer conservatieve benadering die het mogelijk maakt om meer patiënten met een zware menstruatie op te nemen.

Er zijn een aantal behandelingsopties voor vrouwen met menorragie, waaronder hormoontherapie (gecombineerd oraal oestrogeen/progesteron, progesteron alleen), tranexaminezuur (en andere antifibrinolytica), danazol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), progesteronafgevende spiraaltjes en ten slotte de chirurgische opties van endometriumablatie en hysterectomie. Een aanvullende therapie voor vrouwen met bepaalde bloedingsstoornissen (VWD, bloedplaatjesdisfunctie en hemofilie A-dragers) is desmopressine (DDAVP) (intranasaal of subcutaan). Tranexaminezuur is een eerstelijnsbehandeling voor vrouwen met menorragie die geen anticonceptie nodig hebben en die de voorkeur geven aan niet-hormonale therapie. Het wordt over de hele wereld en in de meeste landen (bijv. Canada), is het alleen op recept verkrijgbaar, maar interessant genoeg wordt het in Zweden 'over-the-counter' verkregen.

Antifibrinolytische therapie wordt al bijna veertig jaar gebruikt voor menorragie - de eerste publicatie was in 1965. Eerder is beschreven dat fibrinolyse toeneemt in de menstruatievloeistof en het endometrium bij vrouwen met een zware menstruatie. Tranexaminezuur, dat een fibrinolytische remmer is, blokkeert competitief de activering van plasminogeen naar plasmine en vermindert daardoor de fibrinolyse. Tranexaminezuur vermindert menstrueel bloedverlies tot 50% en het is aangetoond dat het minstens even effectief is als orale anticonceptiva, NSAID's en intranasale desmopressine. Er bestaat geen consensus over de minimale effectieve dosis, de doseringsplanning en de optimale duur van de therapie. In de gepubliceerde literatuur is de effectieve dosis variabel en varieert van 1000 mg/dag tot 6000 mg/dag. De aanbevolen dosis door het Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 2009, gepubliceerd door de Canadian Pharmacists Association, is 3000 mg/dag tot 6000 mg/dag. De huidige aanbevolen dosis volgens de Clinical Practice Guidelines for the Management of Abnormal Uterine Bleeding door de Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada en het document van de Canadian Hemophilia Society over de behandeling van vrouwen met bloedingsstoornissen is viermaal daags 1000 mg oraal. Interessant is dat in China wordt aanbevolen om 2000 mg/dag te geven. De aanbevolen duur van de behandeling is ook variabel; de CPS stelt dat de medicatie moet worden gestart "wanneer de stroom overvloedig is" en gedurende "meerdere dagen" moet worden ingenomen. De meeste klinische onderzoeken hebben een therapieduur van 4-5 dagen gebruikt. Het wordt in verschillende schema's gegeven, meestal 3 tot 4 keer per dag. Een recent onderzoek vergeleek twee doses tranexaminezuur, 2000 mg/dag vs. 1000 mg/dag, beide doses gegeven volgens een tweemaal daags schema, met een extra placebo-arm, waarbij het effect op de preventie van menorragie bij vrouwen met intra-uteriene zwangerschap werd beoordeeld. apparaten (IUD's). De vrouwen die gerandomiseerd waren naar de tranexaminezuur-armen hadden significant minder menstruatie vergeleken met de placebogroep en er was geen significant verschil in werkzaamheid tussen de twee doses tranexaminezuur. Vrouwen met onderliggende bloedingsstoornissen hebben mogelijk hogere doses nodig dan vrouwen zonder bloedingsstoornissen; dit is echter onzeker. Dit medicijn is niet zonder toxiciteit en tot een derde van de vrouwen ervaart bijwerkingen die dosisafhankelijk zijn. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, diarree en, minder vaak voorkomend, zijn hoofdpijn, duizeligheid en allergische reactie. Tranexaminezuur is duur; de verkoopprijs is $ 1,34/capsule van 500 mg. Een dosis van 4000 mg / dag gedurende 5 dagen zou een patiënt bijvoorbeeld $ 64,34 / maand kosten, inclusief de uitgiftekosten. Veelvoorkomende redenen voor het stopzetten van de medicatie zijn bijwerkingen, kosten en het ongemak dat gepaard gaat met meervoudige dosering. Veel patiënten zullen hun dosis aanpassen - een balans vinden tussen werkzaamheid, minimale toxiciteit, kosten en doseringsfrequentie. Het is onze ervaring dat sommige patiënten deze balans vinden met een minimale dosering van tweemaal daags 500 mg. In deze studie stellen we voor om te onderzoeken of de minimale effectieve en getolereerde dosis tranexaminezuur, gebaseerd op de PBAC-score, kwaliteit van leven factoren en verdraagbaarheid van bijwerkingen, lager is dan de huidige Canadese aanbevolen dosis van 1000 mg oraal vier keer per dag .

Studie Doelstellingen:

• Hoofddoel

  • Om te bepalen of de minimale effectieve en getolereerde dosis tranexaminezuur voor meisjes en vrouwen met menorragie die bloedingsstoornissen hebben, lager is dan de huidige dosis van 1000 mg oraal, vier keer per dag, zoals aanbevolen door de Clinical Practice Guidelines for the Management of Abnormal Baarmoederbloeding door de Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada en de Canadian Hemophilia Society document over de behandeling van vrouwen met bloedingsstoornissen.

• Secundaire doelstellingen

  • Een nauwkeurige schatting maken van het aantal vrouwen dat zich bij onze klinieken presenteert met menorragie en een onderliggende bloedingsaandoening heeft. Op basis van de literatuur wordt verwacht dat dit 10%-30% zal zijn.
  • Om het effect van body mass index (BMI), leeftijd, dosisgerelateerde bijwerkingen, gelijktijdige medicatie en levenskwaliteitsfactoren op de optimale dosis tranexaminezuur te bepalen.

Bestudeer hypothesen:

• Primaire hypothese

  • De minimale effectieve en getolereerde dosis tranexaminezuur die nodig is voor vrouwen met menorragie die bloedingsstoornissen hebben, is lager dan de huidige Canadese aanbeveling van 1000 mg oraal, viermaal daags (4000 mg/dag).

• Secundaire hypothesen

  • Het werkelijke aandeel vrouwen met menorragie die bloedingsstoornissen hebben, wordt ondergerapporteerd.
  • Vrouwen met menorragie zonder bloedingsstoornissen hebben een lagere dosis tranexaminezuur nodig dan vrouwen met menorragie met bloedingsstoornissen.
  • Naast de aanwezigheid van een bloedingsstoornis zijn er waarschijnlijk andere factoren, waaronder leeftijd, BMI, tolerantie voor bijwerkingen, subjectieve beoordeling van bloedingen, problemen met de kwaliteit van leven en therapietrouw die van invloed zijn op de dosering van tranexaminezuur bij vrouwen met menorragie.
  • Er kan een beslissingsinstrument worden ontwikkeld om te helpen bij het doseren van vrouwen met menorragie op basis van risicofactoren zoals de aanwezigheid van een bloedingsstoornis, leeftijd en BMI.