Die Bewertung von Tranexamsäure bei Frauen mit Menorrhagie, die an Blutgerinnungsstörungen leiden

Menorrhagie oder starke Menstruationsblutungen stellen ein wichtiges Gesundheitsproblem für Frauen vor der Menopause dar und sind ein häufiger Grund für Konsultationen in der Primärversorgung. Etwa 10-15 % der Frauen haben starke Perioden. Dies kann mit Eisenmangelanämie, Müdigkeit und Zeitverlust durch Schule, Arbeit und regelmäßige Aktivitäten verbunden sein. Bis zu 50 % der Frauen mit Menorrhagie, die eine zugrunde liegende Blutgerinnungsstörung haben, haben funktionelle Einschränkungen und eine Verringerung der Lebensqualität während ihrer Menstruation.

Die Literatur berichtet, dass 10–30 % der Frauen mit Menorrhagie eine zugrunde liegende Blutgerinnungsstörung haben. Die American Society of Hematology hat dies 2006 als ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit hervorgehoben, und es wurden fortlaufend Anstrengungen unternommen, um dieses Problem anzugehen. Die Prävalenz einer Blutgerinnungsstörung in der Normalbevölkerung beträgt 1 zu 100; Die von-Willebrand-Krankheit (VWD) ist die häufigste. Studien haben gezeigt, dass zwischen 57 % und 93 % der Frauen mit Blutgerinnungsstörungen Menorrhagie haben. Daher sollten Frauen mit Menorrhagie zur Untersuchung einer Blutgerinnungsstörung in Betracht gezogen werden.

Aus mehreren Gründen ist es oft schwierig, eine genaue Anamnese der Menorrhagie von Frauen zu erhalten. Frauen zögern möglicherweise, eine Diskussion über ihre starken Perioden zu beginnen. Auch Frauen mit zugrunde liegenden erblichen Blutungsstörungen können starke Perioden haben, aber da sie die gleichen sind wie andere betroffene Frauen in ihren Familien, betrachten sie ihre Menstruation als "normal". Nicht selten bleibt eine leichte Blutgerinnungsstörung bis ins Erwachsenenalter unerkannt.

Menorrhagie ist objektiv definiert als menstrueller Blutverlust von > 80 ml. Es ist allgemein bekannt, dass die Beurteilung des Menstruationsblutverlusts allein anhand der Anamnese unzuverlässig und ungenau ist. Die alkalische Hämatinmethode bietet eine objektive und genaue Methode zur Messung des menstruellen Blutverlusts und gilt als Goldstandard. Dieses Verfahren ist jedoch zeitaufwändig, für den klinischen Einsatz nicht ohne weiteres verfügbar und unpraktisch, da Frauen alle ihre Hygieneprodukte für einen ganzen Menstruationszyklus sammeln müssen. Das bildliche Blutbewertungsdiagramm (PBAC) ist eine einfache, laborfreie Methode, die eine halbquantitative Bewertung des Menstruationsflusses liefert. Bei dieser Methode erfasst die Patientin die Anzahl und den Sättigungsgrad der verwendeten Binden und/oder Tampons bis zu 8 Tage ihres Menstruationszyklus auf einer Bildtafel und errechnet einen entsprechenden Score. In ihrem ursprünglichen Bericht definierten Higham et al. Menorrhagie als einen PBAC-Score von > 100 mit einer Sensitivität von 86 % und einer Spezifität von 81 %. Janssen et al. berichteten später, dass ein Cutoff-Wert von 185 hohe positive und negative Vorhersagewerte für „echte“ Menorrhagie liefert, im Gegensatz zu dem Wert von > 100, der von Reid et al. in einer neueren Veröffentlichung nicht validiert wurde. Sowohl in der Higham- als auch in der Janssen-Studie wurden die Konfidenzintervalle der Sensitivitätsschätzungen nicht angegeben, daher ist es schwierig, eine davon als definitiv besser für die Verwendung als Cut-Off-Score auszuwählen. In unserer Studie haben wir uns entschieden, einen Cut-off-PBAC-Score von 100 als konservativeren Ansatz zu verwenden, der die Aufnahme von mehr Patientinnen mit starkem Menstruationsfluss ermöglicht.

Es gibt eine Reihe von Behandlungsoptionen für Frauen mit Menorrhagie, einschließlich Hormontherapie (kombiniertes orales Östrogen/Progesteron, Progesteron allein), Tranexamsäure (und andere Antifibrinolytika), Danazol, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Progesteron freisetzende Intrauterinpessaren , und schließlich die chirurgischen Optionen der Endometriumablation und Hysterektomie. Eine zusätzliche Therapie für Frauen mit bestimmten Blutgerinnungsstörungen (VWD, Thrombozytenfunktionsstörung und Hämophilie-A-Trägerinnen) ist Desmopressin (DDAVP) (intranasal oder subkutan). Tranexamsäure ist eine Erstlinientherapie für Frauen mit Menorrhagie, die keine Empfängnisverhütung benötigen und eine nicht-hormonelle Therapie bevorzugen. Sie gilt weltweit und in den meisten Ländern als Standardtherapie (z. Kanada), ist es nur auf Rezept erhältlich, aber interessanterweise wird es in Schweden „frei verkäuflich“ erhalten.

Die antifibrinolytische Therapie wird seit fast vierzig Jahren bei Menorrhagie eingesetzt – die erste Veröffentlichung erfolgte 1965. Es wurde zuvor beschrieben, dass die Fibrinolyse in der Menstruationsflüssigkeit und im Endometrium bei Frauen mit starkem Menstruationsfluss erhöht ist. Tranexamsäure, die ein fibrinolytischer Inhibitor ist, blockiert kompetitiv die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin und verringert dadurch die Fibrinolyse. Tranexamsäure reduziert den Menstruationsblutverlust um bis zu 50 % und ist nachweislich mindestens genauso wirksam wie orale Kontrazeptiva, NSAIDs und intranasales Desmopressin. Es besteht kein Konsens hinsichtlich der minimalen wirksamen Dosis, des Dosierungsplans und der optimalen Therapiedauer. In der veröffentlichten Literatur ist die wirksame Dosis variabel und reicht von 1000 mg/Tag bis 6000 mg/Tag. Die empfohlene Dosis des Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 2009, veröffentlicht von der Canadian Pharmacists Association, beträgt 3000 mg/Tag bis 6000 mg/Tag. Die derzeit empfohlene Dosis gemäß den Clinical Practice Guidelines for the Management of Abnormal Uterine Bleeding der Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada und dem Dokument der Canadian Hemophilia Society on the Management of Women with Bleeding Disorders beträgt 1000 mg p.o. viermal täglich. Interessanterweise wird in China empfohlen, 2000 mg/Tag zu verabreichen. Auch die empfohlene Therapiedauer ist variabel; Das CPS gibt an, dass das Medikament begonnen werden sollte, "wenn der Fluss reichlich ist" und "mehrere Tage" eingenommen werden sollte. Die meisten klinischen Studien haben eine Therapiedauer von 4-5 Tagen verwendet. Es wird in verschiedenen Zeitplänen verabreicht, am häufigsten 3 bis 4 Mal pro Tag. Eine kürzlich durchgeführte Studie verglich zwei Dosen Tranexamsäure, 2000 mg/Tag vs. 1000 mg/Tag, beide Dosen zweimal täglich verabreicht, mit einem zusätzlichen Placebo-Arm, um die Wirkung auf die Prävention von Menorrhagie bei Frauen mit intrauteriner Gabe zu bewerten Geräte (IUPs). Die Frauen, die randomisiert den Tranexamsäure-Armen zugeteilt wurden, hatten signifikant weniger Menstruationsfluss im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den beiden Tranexamsäure-Dosen. Frauen mit zugrunde liegenden Blutgerinnungsstörungen benötigen möglicherweise höhere Dosen als Frauen ohne Blutungsstörungen; dies ist jedoch ungewiss. Dieses Medikament ist nicht ohne Toxizität und bei bis zu einem Drittel der Frauen treten dosisabhängige Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und seltener Kopfschmerzen, Schwindel und allergische Reaktionen. Tranexamsäure ist teuer; Der Verkaufspreis beträgt 1,34 $/500-mg-Kapsel. Zum Beispiel würde eine Dosis von 4000 mg/Tag für 5 Tage einen Patienten 64,34 $/Monat einschließlich Abgabegebühr kosten. Häufige Gründe für das Absetzen des Medikaments sind Nebenwirkungen, Kosten und die mit der Mehrfachdosierung verbundenen Unannehmlichkeiten. Viele Patienten werden ihre Dosis anpassen, um ein Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit, minimaler Toxizität, Kosten und Dosierungshäufigkeit zu finden. Unserer Erfahrung nach finden einige Patienten dieses Gleichgewicht mit einer minimalen Dosis von 500 mg, die zweimal täglich eingenommen wird. In dieser Studie schlagen wir vor zu untersuchen, ob die minimale wirksame und tolerierte Dosis von Tranexamsäure, basierend auf dem PBAC-Score, Lebensqualitätsfaktoren und Verträglichkeit von Nebenwirkungen, geringer ist als die derzeit in Kanada empfohlene Dosis von 1000 mg p.o. viermal täglich .

Lernziele:

• Hauptziel

  • Um zu bestimmen, ob die minimale wirksame und tolerierte Dosis von Tranexamsäure für Mädchen und Frauen mit Menorrhagie, die Blutgerinnungsstörungen haben, niedriger ist als die derzeitige Dosis von 1000 mg oral, viermal täglich, wie in den Clinical Practice Guidelines for the Management of Abnormal empfohlen Uterine Bleeding von der Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada und der Canadian Hemophilia Society Dokument über das Management von Frauen mit Blutungsstörungen.

• Sekundäre Ziele

  • Um eine genaue Schätzung des Anteils der Frauen zu ermitteln, die sich mit Menorrhagie in unseren Kliniken vorstellen und eine zugrunde liegende Blutgerinnungsstörung haben. Basierend auf der Literatur wird erwartet, dass dies 10%-30% sein wird.
  • Bestimmung des Einflusses von Body-Mass-Index (BMI), Alter, dosisabhängigen Nebenwirkungen, gleichzeitiger Medikation und Faktoren der Lebensqualität auf die optimale Dosis von Tranexamsäure.

Studienhypothesen:

• Primäre Hypothese

  • Die minimale wirksame und verträgliche Dosis von Tranexamsäure, die von Frauen mit Menorrhagie und Blutungsstörungen benötigt wird, liegt unter der aktuellen kanadischen Empfehlung von 1000 mg p.o. viermal täglich (4000 mg/Tag).

• Sekundäre Hypothesen

  • Der tatsächliche Anteil von Frauen mit Menorrhagie, die Blutungsstörungen haben, wird zu wenig angegeben.
  • Frauen mit Menorrhagie ohne Blutungsstörungen benötigen eine geringere Dosis Tranexamsäure als Frauen mit Menorrhagie mit Blutungsstörungen.
  • Neben dem Vorliegen einer Blutgerinnungsstörung gibt es wahrscheinlich andere Faktoren, darunter Alter, BMI, Verträglichkeit von Nebenwirkungen, subjektive Einschätzung der Blutung, Probleme mit der Lebensqualität und Compliance, die sich auf die Dosierung von Tranexamsäure bei Frauen mit Menorrhagie auswirken.
  • Es kann ein Entscheidungstool entwickelt werden, um die Dosierung von Frauen mit Menorrhagie basierend auf Risikofaktoren wie dem Vorhandensein einer Blutgerinnungsstörung, Alter und BMI zu unterstützen.