Ocena kwasu traneksamowego u kobiet z krwotokiem miesiączkowym z zaburzeniami krzepnięcia krwi

Krwotok miesiączkowy, czyli obfite krwawienie miesiączkowe, stanowi ważny problem zdrowotny kobiet przed menopauzą i jest częstą przyczyną konsultacji w ramach podstawowej opieki zdrowotnej. Około 10-15% kobiet ma obfite miesiączki. Może to być związane z niedokrwistością z niedoboru żelaza, zmęczeniem i czasem straconym w szkole, pracy i regularnych zajęciach. Do 50% kobiet z krwotokiem miesiączkowym, u których występuje skaza krwotoczna, ma ograniczenia funkcjonalne i pogorszenie jakości życia podczas miesiączki.

Literatura podaje, że 10-30% kobiet z krwotokiem miesiączkowym ma współistniejące zaburzenie krzepnięcia krwi. Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne uznało to za główny problem zdrowia publicznego w 2006 roku i trwają starania, aby rozwiązać ten problem. Częstość występowania skazy krwotocznej w normalnej populacji wynosi 1 na 100; Najczęstszą jest choroba von Willebranda (VWD). Badania wykazały, że od 57% do 93% kobiet z zaburzeniami krzepnięcia krwi ma krwotok miesiączkowy. Dlatego kobiety, które zgłaszają się z krwotokiem miesiączkowym, należy rozważyć w celu zbadania skazy krwotocznej.

Uzyskanie dokładnego wywiadu dotyczącego krwotoku miesiączkowego u kobiet jest często trudne z kilku powodów. Kobiety mogą niechętnie inicjować dyskusję na temat obfitych miesiączek. Ponadto kobiety z dziedziczną skazą krwotoczną mogą mieć obfite miesiączki, ale ponieważ są takie same jak inne chore kobiety w swoich rodzinach, uważają swoje miesiączki za „normalne”. Nierzadko łagodna skaza krwotoczna może pozostać niezdiagnozowana aż do wieku dorosłego.

Krwotok miesiączkowy obiektywnie definiuje się jako utratę krwi miesiączkowej > 80 ml. Powszechnie wiadomo, że ocena krwawienia miesiączkowego na podstawie samego wywiadu jest niewiarygodna i niedokładna. Metoda hematyny alkalicznej zapewnia obiektywną i dokładną technikę pomiaru utraty krwi menstruacyjnej i jest uważana za złoty standard. Jednak ta metoda jest czasochłonna, trudno dostępna do użytku klinicznego i niepraktyczna, ponieważ wymaga od kobiet zebrania wszystkich produktów higienicznych na cały cykl menstruacyjny. Obrazkowa karta oceny krwi (PBAC) jest prostą, nielaboratoryjną metodą, która zapewnia półilościową ocenę krwawienia miesiączkowego. Stosując tę ​​metodę, pacjentka zapisuje liczbę i stopień nasycenia podpasek i/lub tamponów używanych przez okres do 8 dni cyklu miesiączkowego na wykresie obrazkowym i oblicza odpowiedni wynik. W swoim pierwotnym doniesieniu Higham i wsp. zdefiniowali krwotok miesiączkowy jako wynik PBAC > 100 z czułością 86% i swoistością 81%. Janssen i wsp. donieśli później, że punkt odcięcia 185 zapewnia wysokie dodatnie i ujemne wartości predykcyjne dla „prawdziwego” krwotoku miesiączkowego, w przeciwieństwie do wyniku > 100, który nie został potwierdzony przez Reida i wsp. w nowszej publikacji. Zarówno w badaniach Highama, jak i Janssena nie podano przedziałów ufności oszacowań wrażliwości, dlatego trudno jest wybrać którykolwiek z nich jako zdecydowanie lepszy do wykorzystania jako punkt odcięcia. W naszym badaniu zdecydowaliśmy się zastosować punkt odcięcia PBAC równy 100 jako bardziej konserwatywne podejście, które pozwoli na włączenie większej liczby pacjentek z obfitym krwawieniem miesiączkowym.

Istnieje wiele opcji leczenia kobiet z krwotokiem miesiączkowym, w tym terapia hormonalna (połączenie doustnego estrogenu/progesteronu, sam progesteron), kwas traneksamowy (i inne środki przeciwfibrynolityczne), danazol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające progesteron i wreszcie opcje chirurgiczne ablacji endometrium i histerektomii. Dodatkową terapią dla kobiet z niektórymi skazami krwotocznymi (VWD, dysfunkcja płytek krwi i nosicielki hemofilii A) jest desmopresyna (DDAVP) (donosowo lub podskórnie). Kwas traneksamowy jest terapią pierwszego rzutu dla kobiet z krwotokiem miesiączkowym, które nie wymagają antykoncepcji i preferują terapię niehormonalną. Jest uważana za standardową terapię na całym świecie i w większości krajów (np. Kanada) jest dostępny tylko na receptę, ale co ciekawe w Szwecji jest dostępny „bez recepty”.

Terapię antyfibrynolityczną stosuje się od prawie czterdziestu lat w leczeniu krwotoku miesiączkowego – pierwsza publikacja ukazała się w 1965 roku. Wcześniej opisano, że fibrynoliza jest zwiększona w płynie menstruacyjnym i endometrium u kobiet z obfitym krwawieniem miesiączkowym. Kwas traneksamowy, który jest inhibitorem fibrynolizy, kompetycyjnie blokuje aktywację plazminogenu do plazminy i tym samym zmniejsza fibrynolizę. Kwas traneksamowy zmniejsza utratę krwi menstruacyjnej nawet o 50% i wykazano, że jest co najmniej tak samo skuteczny jak doustne środki antykoncepcyjne, NLPZ i desmopresyna donosowa. Nie ma zgody co do minimalnej skutecznej dawki, schematu dawkowania i optymalnego czasu trwania terapii. W opublikowanej literaturze skuteczna dawka jest zmienna i waha się od 1000 mg/dobę do 6000 mg/dobę. Zalecana dawka przez Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 2009, opublikowana przez Canadian Pharmacists Association, wynosi od 3000 mg na dobę do 6000 mg na dobę. Obecna zalecana dawka zgodnie z wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej dotyczącymi postępowania w przypadku nieprawidłowego krwawienia z macicy wydanymi przez Towarzystwo Położników i Ginekologów Kanady oraz dokumentem Kanadyjskiego Towarzystwa ds. Hemofilii dotyczącym postępowania u kobiet z zaburzeniami krzepnięcia krwi wynosi 1000 mg doustnie cztery razy dziennie. Co ciekawe, w Chinach zaleca się podawanie 2000 mg/dzień. Zalecany czas trwania terapii jest również zmienny; CPS stwierdza, że ​​lek należy rozpocząć „kiedy przepływ jest obfity” i przyjmować przez „kilka dni”. W większości badań klinicznych terapia trwała 4-5 dni. Podaje się go w różnych schematach, najczęściej 3 do 4 razy dziennie. W niedawnym badaniu porównano dwie dawki kwasu traneksamowego, 2000 mg/dobę z 1000 mg/dobę, obie dawki podawane w schemacie dwa razy dziennie, z dodatkową grupą placebo, oceniając wpływ na zapobieganie krwotokom miesiączkowym u kobiet z wewnątrzmacicznym urządzenia (IUD). Kobiety przydzielone losowo do grupy otrzymującej kwas traneksamowy miały znacznie mniejsze krwawienia miesiączkowe w porównaniu z grupą placebo i nie było istotnej różnicy w skuteczności między dwiema dawkami kwasu traneksamowego. Kobiety ze współistniejącymi skazami krwotocznymi mogą wymagać większych dawek niż kobiety bez skaz krwotocznych; jest to jednak niepewne. Ten lek nie jest pozbawiony toksyczności, a nawet jedna trzecia kobiet doświadcza działań niepożądanych zależnych od dawki. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty, biegunka, a rzadziej bóle i zawroty głowy oraz reakcje alergiczne. Kwas traneksamowy jest drogi; cena detaliczna wynosi 1,34 USD/500 mg kapsułki. Na przykład dawka 4000 mg/dzień przez 5 dni kosztowałaby pacjenta 64,34 USD/miesiąc, wliczając w to opłatę za wydanie. Częstymi powodami odstawienia leku są działania niepożądane, koszty i niedogodności związane z wielokrotnym dawkowaniem. Wielu pacjentów dostosuje swoją dawkę – znajdując równowagę między skutecznością, minimalną toksycznością, kosztem i częstotliwością dawkowania. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​niektórzy pacjenci znajdują tę równowagę przy minimalnej dawce 500 mg przyjmowanej dwa razy na dobę. W tym badaniu proponujemy zbadanie, czy minimalna skuteczna i tolerowana dawka kwasu traneksamowego, w oparciu o wynik PBAC, czynniki jakości życia i tolerancję działań niepożądanych, jest mniejsza niż obecnie zalecana w Kanadzie dawka 1000 mg doustnie cztery razy dziennie .

Cele studiów:

• Podstawowy cel

  • Celem ustalenia, czy minimalna skuteczna i tolerowana dawka kwasu traneksamowego dla dziewcząt i kobiet z krwotokiem miesiączkowym i zaburzeniami krzepnięcia krwi jest mniejsza niż obecna dawka 1000 mg doustnie cztery razy dziennie, zgodnie z zaleceniami Clinical Practice Guidelines for the Management of Anormal Krwawienie z macicy wydane przez Towarzystwo Położników i Ginekologów Kanady oraz dokument Kanadyjskiego Towarzystwa ds. Hemofilii dotyczący postępowania z kobietami z zaburzeniami krzepnięcia krwi.

• Cele drugorzędne

  • Aby określić dokładne oszacowanie odsetka kobiet zgłaszających się do naszych klinik z krwotokiem miesiączkowym, u których występuje skaza krwotoczna. Na podstawie literatury oczekuje się, że będzie to 10%-30%.
  • Określenie wpływu wskaźnika masy ciała (BMI), wieku, działań niepożądanych zależnych od dawki, jednocześnie przyjmowanych leków i czynników jakości życia na optymalną dawkę kwasu traneksamowego.

Hipotezy badawcze:

• Hipoteza pierwotna

  • Minimalna skuteczna i tolerowana dawka kwasu traneksamowego wymagana przez kobiety z krwotokami miesiączkowymi i zaburzeniami krzepnięcia krwi jest niższa niż obecne zalecenia kanadyjskie dotyczące 1000 mg doustnie, cztery razy dziennie (4000 mg/dobę).

• Hipotezy wtórne

  • Prawdziwy odsetek kobiet z krwotokiem miesiączkowym, u których występują zaburzenia krzepnięcia krwi, jest zaniżony.
  • Kobiety z krwotokiem miesiączkowym bez skazy krwotocznej wymagają mniejszej dawki kwasu traneksamowego niż kobiety z krwotokiem miesiączkowym ze skazą krwotoczną.
  • Oprócz obecności skazy krwotocznej prawdopodobnie istnieją inne czynniki, w tym wiek, BMI, tolerancja działań niepożądanych, subiektywna ocena krwawienia, problemy z jakością życia i przestrzeganie zaleceń, które wpływają na dawkowanie kwasu traneksamowego u kobiet z krwotokiem miesiączkowym.
  • Można opracować narzędzie decyzyjne, które pomoże w dawkowaniu kobietom z krwotokiem miesiączkowym w oparciu o czynniki ryzyka, takie jak obecność skazy krwotocznej, wiek i BMI.