La valutazione dell'acido tranexamico nelle donne con menorragia che hanno disturbi della coagulazione

La menorragia, o abbondante sanguinamento mestruale, rappresenta un importante problema di salute per le donne in premenopausa ed è una causa comune per le consultazioni di assistenza primaria. Circa il 10-15% delle donne ha periodi abbondanti. Ciò può essere associato ad anemia da carenza di ferro, affaticamento e tempo perso da scuola, lavoro e attività regolari. Fino al 50% delle donne con menorragia che hanno un disturbo emorragico sottostante hanno limitazioni funzionali e riduzione della qualità della vita durante il loro periodo mestruale.

La letteratura riporta che il 10-30% delle donne con menorragia ha un disturbo emorragico sottostante. L'American Society of Hematology ha evidenziato questo come un importante problema di salute pubblica nel 2006 e ci sono stati sforzi in corso per affrontare questo problema. La prevalenza di un disturbo della coagulazione nella popolazione normale è di 1 su 100; La malattia di von Willebrand (VWD) è la più comune. Gli studi hanno dimostrato che tra il 57% e il 93% delle donne con disturbi emorragici ha la menorragia. Pertanto, le donne che presentano menorragia dovrebbero essere prese in considerazione per l'indagine di un disturbo della coagulazione.

Ottenere una storia accurata della menorragia dalle donne è spesso difficile per diversi motivi. Le donne possono essere riluttanti ad avviare una discussione sui loro periodi pesanti. Inoltre, le donne con disturbi emorragici ereditari sottostanti possono avere mestruazioni pesanti ma poiché sono le stesse di altre donne affette nelle loro famiglie, considerano le loro mestruazioni "normali". Non di rado, un disturbo emorragico lieve può non essere diagnosticato fino all'età adulta.

La menorragia è oggettivamente definita come una perdita di sangue mestruale > 80 ml. È ben noto che la valutazione della perdita di sangue mestruale in base alla sola anamnesi è inaffidabile e imprecisa. Il metodo dell'ematina alcalina fornisce una tecnica obiettiva e accurata per la misurazione della perdita di sangue mestruale ed è considerato il gold standard. Tuttavia questo metodo richiede tempo, non è facilmente disponibile per l'uso clinico e poco pratico, poiché richiede alle donne di raccogliere tutti i loro prodotti sanitari per un intero ciclo mestruale. La tabella pittorica di valutazione del sangue (PBAC) è un metodo semplice e non di laboratorio che fornisce una valutazione semi-quantitativa del flusso mestruale. Utilizzando questo metodo, la paziente registra su un grafico il numero e il grado di saturazione degli assorbenti e/o tamponi utilizzati fino a 8 giorni del suo ciclo mestruale e viene calcolato un punteggio corrispondente. Nel loro rapporto originale, Higham et al. definirono la menorragia come un punteggio PBAC > 100 con una sensibilità dell'86% e una specificità dell'81%. Janssen et al hanno successivamente riferito che un punteggio limite di 185 fornisce valori predittivi positivi e negativi elevati per la "vera" menorragia rispetto al punteggio > 100 che non è stato convalidato da Reid et al, in una pubblicazione più recente. Sia nello studio Higham che nello studio Janssen non sono stati riportati gli intervalli di confidenza delle stime di sensibilità, pertanto è difficile selezionare uno dei due come definitivamente migliore da utilizzare come punteggio di cut-off. Nel nostro studio abbiamo deciso di utilizzare un punteggio PBAC cut-off di 100 come approccio più conservativo che consentirà l'inclusione di più pazienti con flusso mestruale abbondante.

Esistono numerose opzioni terapeutiche per le donne con menorragia, tra cui la terapia ormonale (combinazione orale di estrogeni/progesterone, solo progesterone), acido tranexamico (e altri agenti antifibrinolitici), danazolo, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), dispositivi intrauterini a rilascio di progesterone e, infine, le opzioni chirurgiche dell'ablazione endometriale e dell'isterectomia. Una terapia aggiuntiva, per le donne con alcuni disturbi della coagulazione (VWD, disfunzione piastrinica e portatrici di emofilia A) è la desmopressina (DDAVP) (intranasale o sottocutanea). L'acido tranexamico è una terapia di prima linea per le donne con menorragia che non necessitano di contraccezione e che preferiscono la terapia non ormonale. È considerata una terapia standard in tutto il mondo e nella maggior parte dei paesi (ad es. Canada), è disponibile solo su prescrizione medica, ma è interessante notare che in Svezia si ottiene "da banco".

La terapia antifibrinolitica è stata utilizzata per quasi quarant'anni per la menorragia - la prima pubblicazione risale al 1965. È stato precedentemente descritto che la fibrinolisi è aumentata nel liquido mestruale e nell'endometrio nelle donne con flusso mestruale abbondante. L'acido tranexamico, che è un inibitore fibrinolitico, blocca competitivamente l'attivazione del plasminogeno a plasmina e quindi riduce la fibrinolisi. L'acido tranexamico riduce la perdita di sangue mestruale fino al 50% e si è dimostrato efficace almeno quanto i contraccettivi orali, i FANS e la desmopressina intranasale. Non c'è consenso sulla dose minima efficace, sullo schema posologico e sulla durata ottimale della terapia. Nella letteratura pubblicata, la dose efficace è variabile e va da 1000 mg/die a 6000 mg/die. La dose raccomandata dal Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 2009, pubblicato dalla Canadian Pharmacists Association, va da 3000 mg/die a 6000 mg/die. L'attuale dose raccomandata secondo le linee guida di pratica clinica per la gestione del sanguinamento uterino anomalo della Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada e il documento della Canadian Hemophilia Society sulla gestione delle donne con disturbi emorragici è di 1000 mg per via orale quattro volte al giorno. È interessante notare che in Cina si consiglia di somministrare 2000 mg/giorno. Anche la durata raccomandata della terapia è variabile; il CPS afferma che il farmaco dovrebbe essere iniziato "quando il flusso è abbondante" e assunto per "diversi giorni". La maggior parte degli studi clinici ha utilizzato una durata della terapia di 4-5 giorni. Viene somministrato in diversi orari, più comunemente da 3 a 4 volte al giorno. Uno studio recente ha confrontato due dosi di acido tranexamico, 2000 mg/die vs. 1000 mg/die, entrambe somministrate con un programma di due volte al giorno, con un ulteriore braccio placebo, valutando l'effetto sulla prevenzione della menorragia nelle donne con dispositivi (IUD). Le donne randomizzate ai bracci dell'acido tranexamico avevano un flusso mestruale significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo e non vi era alcuna differenza significativa nell'efficacia tra le due dosi di acido tranexamico. Le donne con disturbi emorragici sottostanti possono aver bisogno di dosi più elevate rispetto alle donne senza disturbi emorragici; tuttavia, questo è incerto. Questo farmaco non è privo di tossicità e fino a un terzo delle donne manifesta effetti collaterali dipendenti dalla dose. Gli effetti avversi più comuni sono nausea, vomito, diarrea e, meno comuni, sono mal di testa, vertigini e reazioni allergiche. L'acido tranexamico è costoso; il prezzo al dettaglio è di $ 1,34/capsula da 500 mg. Ad esempio, una dose di 4000 mg/die per 5 giorni costerebbe a un paziente $ 64,34/mese inclusa la quota di erogazione. I motivi comuni per l'interruzione del farmaco includono effetti collaterali, costi e inconvenienti associati a dosi multiple. Molti pazienti adegueranno la loro dose, trovando un equilibrio tra efficacia, tossicità minima, costo e frequenza di somministrazione. Secondo la nostra esperienza, alcuni pazienti trovano questo equilibrio con una dose minima di 500 mg due volte al giorno. In questo studio proponiamo di indagare se la dose minima efficace e tollerata di acido tranexamico, basata sul punteggio PBAC, sui fattori di qualità della vita e sulla tollerabilità degli effetti collaterali, sia inferiore all'attuale dose raccomandata canadese di 1000 mg per via orale quattro volte al giorno .

Obiettivi dello studio:

• Obiettivo primario

  • Per determinare se la dose minima efficace e tollerata di acido tranexamico per le ragazze e le donne con menorragia che hanno disturbi emorragici è inferiore alla dose attuale di 1000 mg per via orale, quattro volte al giorno, come raccomandato dalle Linee guida di pratica clinica per la gestione delle anomalie Sanguinamento uterino della Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada e documento della Canadian Hemophilia Society sulla gestione delle donne con disturbi della coagulazione.

• Obiettivi secondari

  • Per determinare una stima accurata della percentuale di donne che si presentano alle nostre cliniche con menorragia che hanno un disturbo emorragico sottostante. Sulla base della letteratura, questo dovrebbe essere del 10%-30%.
  • Per determinare l'effetto dell'indice di massa corporea (BMI), dell'età, degli effetti collaterali correlati alla dose, dei farmaci concomitanti e dei fattori di qualità della vita sulla dose ottimale di acido tranexamico.

Ipotesi di studio:

• Ipotesi primaria

  • La dose minima efficace e tollerata di acido tranexamico richiesta dalle donne con menorragia che hanno disturbi emorragici è inferiore all'attuale raccomandazione canadese di 1000 mg per via orale, quattro volte al giorno (4000 mg/die).

• Ipotesi secondarie

  • La percentuale reale di donne con menorragia che hanno disturbi emorragici è sottostimata.
  • Le donne con menorragia senza disturbi emorragici richiedono una dose inferiore di acido tranexamico rispetto alle donne con menorragia con disturbi emorragici.
  • Oltre alla presenza di un disturbo emorragico, ci sono probabilmente altri fattori tra cui età, indice di massa corporea, tolleranza agli effetti collaterali, valutazione soggettiva del sanguinamento, problemi di qualità della vita e compliance che incidono sul dosaggio dell'acido tranexamico nelle donne con menorragia.
  • È possibile sviluppare uno strumento decisionale per aiutare a dosare le donne con menorragia in base a fattori di rischio come la presenza di un disturbo emorragico, l'età e il BMI.