Evaluación del ácido tranexámico en mujeres con menorragia que tienen trastornos hemorrágicos

La menorragia, o sangrado menstrual abundante, representa un problema de salud importante para las mujeres premenopáusicas y es un motivo frecuente de consulta en atención primaria. Aproximadamente el 10-15% de las mujeres tienen períodos abundantes. Esto puede estar asociado con anemia por deficiencia de hierro, fatiga y tiempo perdido en la escuela, el trabajo y las actividades regulares. Hasta el 50 % de las mujeres con menorragia que tienen un trastorno hemorrágico subyacente tienen limitaciones funcionales y reducción de la calidad de vida durante su período menstrual.

La literatura informa que el 10-30% de las mujeres con menorragia tienen un trastorno hemorrágico subyacente. La Sociedad Estadounidense de Hematología destacó esto como un importante problema de salud pública en 2006, y se han realizado esfuerzos continuos para abordar este problema. La prevalencia de un trastorno hemorrágico en la población normal es de 1 en 100; siendo la enfermedad de von Willebrand (VWD) la más común. Los estudios han demostrado que entre el 57 % y el 93 % de las mujeres con trastornos hemorrágicos tienen menorragia. Por lo tanto, las mujeres que presentan menorragia deben ser consideradas para la investigación de un trastorno hemorrágico.

Obtener un historial preciso de menorragia de mujeres suele ser difícil por varias razones. Las mujeres pueden ser reacias a iniciar una conversación sobre sus períodos abundantes. Además, las mujeres con trastornos hemorrágicos hereditarios subyacentes pueden tener períodos abundantes, pero dado que son iguales a otras mujeres afectadas en sus familias, consideran que su menstruación es "normal". No es raro que un trastorno hemorrágico leve no se diagnostique hasta la edad adulta.

La menorragia se define objetivamente como una pérdida de sangre menstrual de > 80 ml. Es bien sabido que la evaluación de la pérdida de sangre menstrual solo por la historia es poco fiable e inexacta. El método de la hematina alcalina proporciona una técnica objetiva y precisa para la medición de la pérdida de sangre menstrual y se considera el estándar de oro. Sin embargo, este método requiere mucho tiempo, no está fácilmente disponible para uso clínico y es poco práctico, ya que requiere que las mujeres recolecten todos sus productos sanitarios para un ciclo menstrual completo. El cuadro pictórico de evaluación de la sangre (PBAC) es un método simple, que no es de laboratorio, que proporciona una evaluación semicuantitativa del flujo menstrual. Con este método, la paciente registra la cantidad y el grado de saturación de las toallas sanitarias y/o los tampones utilizados durante un máximo de 8 días de su ciclo menstrual en un gráfico pictórico y se calcula la puntuación correspondiente. En su informe original, Higham et al definieron la menorragia como una puntuación PBAC > 100 con una sensibilidad del 86 % y una especificidad del 81 %. Janssen et al informaron más tarde que una puntuación de corte de 185 proporciona altos valores predictivos positivos y negativos para la menorragia 'verdadera' en comparación con la puntuación de > 100 que no fue validada por Reid et al, en una publicación más reciente. En los estudios de Higham y Janssen no se informaron los intervalos de confianza de las estimaciones de la sensibilidad, por lo que es difícil seleccionar cualquiera de ellos como definitivamente mejor para usar como puntaje de corte. En nuestro estudio, hemos decidido utilizar un puntaje PBAC de corte de 100 como un enfoque más conservador que permitirá la inclusión de más pacientes con flujo menstrual abundante.

Hay una serie de opciones de tratamiento para mujeres con menorragia, incluida la terapia hormonal (estrógeno/progesterona oral combinado, progesterona sola), ácido tranexámico (y otros agentes antifibrinolíticos), danazol, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), dispositivos intrauterinos liberadores de progesterona y, finalmente, las opciones quirúrgicas de ablación endometrial e histerectomía. Una terapia adicional, para mujeres con ciertos trastornos hemorrágicos (VWD, disfunción plaquetaria y portadoras de hemofilia A) es la desmopresina (DDAVP) (intranasal o subcutánea). El ácido tranexámico es una terapia de primera línea para mujeres con menorragia que no requieren anticoncepción y que prefieren una terapia no hormonal. Se considera una terapia estándar en todo el mundo y en la mayoría de los países (p. Canadá), está disponible solo con receta, pero curiosamente en Suecia se obtiene 'sin receta médica'.

La terapia antifibrinolítica se ha utilizado durante casi cuarenta años para la menorragia; la primera publicación fue en 1965. Se ha descrito previamente que la fibrinólisis aumenta en el fluido menstrual y el endometrio en mujeres con flujo menstrual abundante. El ácido tranexámico, que es un inhibidor fibrinolítico, bloquea de manera competitiva la activación del plasminógeno a plasmina y, por lo tanto, reduce la fibrinólisis. El ácido tranexámico reduce la pérdida de sangre menstrual hasta en un 50 % y se ha demostrado que es al menos tan eficaz como los anticonceptivos orales, los AINE y la desmopresina intranasal. No hay consenso en cuanto a la dosis mínima efectiva, el programa de dosis y la duración óptima de la terapia. En la literatura publicada, la dosis efectiva es variable y oscila entre 1000 mg/día y 6000 mg/día. La dosis recomendada por el Compendio de Productos Farmacéuticos y Especialidades (CPS), 2009, publicado por la Asociación Canadiense de Farmacéuticos, es de 3000 mg/día a 6000 mg/día. La dosis actual recomendada según las Pautas de práctica clínica para el manejo del sangrado uterino anormal de la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá y el documento de la Sociedad Canadiense de Hemofilia sobre el Manejo de mujeres con trastornos hemorrágicos es de 1000 mg por vía oral cuatro veces al día. Curiosamente, en China se recomienda dar 2000 mg/día. La duración recomendada de la terapia también es variable; el CPS establece que la medicación debe iniciarse "cuando el flujo es copioso" y tomarse durante "varios días". La mayoría de los ensayos clínicos han utilizado una duración de la terapia de 4 a 5 días. Se administra en diferentes horarios, más comúnmente de 3 a 4 veces al día. Un estudio reciente comparó dos dosis de ácido tranexámico, 2000 mg/día frente a 1000 mg/día, ambas dosis administradas en un programa de dos veces al día, con un brazo adicional de placebo, evaluando el efecto sobre la prevención de la menorragia en mujeres con hemorragia intrauterina. dispositivos (DIU). Las mujeres asignadas al azar a los brazos de ácido tranexámico tenían un flujo menstrual significativamente menor en comparación con el grupo de placebo y no hubo diferencias significativas en la eficacia entre las dos dosis de ácido tranexámico. Las mujeres con trastornos hemorrágicos subyacentes pueden necesitar dosis más altas que las mujeres sin trastornos hemorrágicos; sin embargo, esto es incierto. Este medicamento no está exento de toxicidad y hasta un tercio de las mujeres experimentan efectos secundarios que dependen de la dosis. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos, diarrea y, menos frecuentes, cefaleas, mareos y reacciones alérgicas. El ácido tranexámico es caro; el precio minorista es de $1.34/cápsula de 500 mg. Por ejemplo, una dosis de 4000 mg/día durante 5 días le costaría a un paciente $64,34/mes, incluida la tarifa de dispensación. Las razones comunes para descontinuar el medicamento incluyen los efectos secundarios, el costo y las molestias asociadas con las dosis múltiples. Muchos pacientes ajustarán su dosis, encontrando un equilibrio de eficacia, toxicidad mínima, costo y frecuencia de dosificación. Según nuestra experiencia, algunos pacientes encuentran este equilibrio con una dosis mínima de 500 mg dos veces al día. En este estudio, proponemos investigar si la dosis mínima eficaz y tolerada de ácido tranexámico, en función de la puntuación PBAC, los factores de calidad de vida y la tolerabilidad de los efectos secundarios, es menor que la dosis actual recomendada en Canadá de 1000 mg por vía oral cuatro veces al día. .

Objetivos del estudio:

• Objetivo primario

  • Determinar si la dosis mínima efectiva y tolerada de ácido tranexámico para niñas y mujeres con menorragia que tienen trastornos hemorrágicos es inferior a la dosis actual de 1000 mg por vía oral, cuatro veces al día, según lo recomendado por las Guías de práctica clínica para el manejo de trastornos anormales. Sangrado uterino por la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá y el documento de la Sociedad Canadiense de Hemofilia sobre el Manejo de Mujeres con Trastornos Hemorrágicos.

• Objetivos secundarios

  • Determinar una estimación precisa de la proporción de mujeres que acuden a nuestras clínicas con menorragia que tienen un trastorno hemorrágico subyacente. Según la literatura, se espera que sea del 10 % al 30 %.
  • Determinar el efecto del índice de masa corporal (IMC), la edad, los efectos secundarios relacionados con la dosis, los medicamentos concurrentes y los factores de calidad de vida sobre la dosis óptima de ácido tranexámico.

Hipótesis del estudio:

• Hipótesis primaria

  • La dosis mínima eficaz y tolerada de ácido tranexámico que necesitan las mujeres con menorragia que tienen trastornos hemorrágicos es inferior a la recomendación canadiense actual de 1000 mg por vía oral, cuatro veces al día (4000 mg/día).

• Hipótesis secundarias

  • La verdadera proporción de mujeres con menorragia que tienen trastornos hemorrágicos está subestimada.
  • Las mujeres con menorragia sin trastornos hemorrágicos requieren una dosis más baja de ácido tranexámico que las mujeres con menorragia con trastornos hemorrágicos.
  • Además de la presencia de un trastorno hemorrágico, es probable que existan otros factores, como la edad, el IMC, la tolerancia a los efectos secundarios, la evaluación subjetiva del sangrado, los problemas de calidad de vida y el cumplimiento que afectan la dosificación del ácido tranexámico en mujeres con menorragia.
  • Se puede desarrollar una herramienta de decisión para ayudar a dosificar a las mujeres con menorragia en función de factores de riesgo como la presencia de un trastorno hemorrágico, la edad y el IMC.