A avaliação do ácido tranexâmico em mulheres com menorragia que apresentam distúrbios hemorrágicos

A menorragia, ou sangramento menstrual intenso, representa um importante problema de saúde para mulheres na pré-menopausa e é uma causa comum de consultas de cuidados primários. Aproximadamente 10-15% das mulheres têm períodos intensos. Isso pode estar associado à anemia por deficiência de ferro, fadiga e perda de tempo na escola, trabalho e atividades regulares. Até 50% das mulheres com menorragia que apresentam um distúrbio hemorrágico subjacente apresentam limitações funcionais e redução da qualidade de vida durante o período menstrual.

A literatura relata que 10-30% das mulheres com menorragia têm um distúrbio hemorrágico subjacente. A Sociedade Americana de Hematologia destacou isso como um importante problema de saúde pública em 2006, e tem havido esforços contínuos para resolver esse problema. A prevalência de um distúrbio hemorrágico na população normal é de 1 em 100; A doença de von Willebrand (VWD) é a mais comum. Estudos demonstraram que entre 57% e 93% das mulheres com distúrbios hemorrágicos têm menorragia. Portanto, as mulheres que apresentam menorragia devem ser consideradas para investigação de um distúrbio hemorrágico.

A obtenção de uma história precisa de menorragia em mulheres costuma ser difícil por vários motivos. As mulheres podem relutar em iniciar uma discussão sobre seus períodos abundantes. Além disso, mulheres com distúrbios hemorrágicos hereditários subjacentes podem ter períodos abundantes, mas como são iguais às outras mulheres afetadas em suas famílias, consideram sua menstruação "normal". Não raramente, um distúrbio hemorrágico leve pode não ser diagnosticado até a idade adulta.

Menorragia é objetivamente definida como perda de sangue menstrual > 80mls. É bem conhecido que a avaliação da perda de sangue menstrual apenas pela história não é confiável e imprecisa. O método da hematina alcalina fornece uma técnica objetiva e precisa para a medição da perda de sangue menstrual e é considerado o padrão-ouro. No entanto, esse método é demorado, não está prontamente disponível para uso clínico e é impraticável, pois exige que as mulheres coletem todos os seus produtos de higiene durante todo o ciclo menstrual. O gráfico de avaliação sangüínea pictórica (PBAC) é um método simples e não laboratorial que fornece uma avaliação semiquantitativa do fluxo menstrual. Usando este método, a paciente registra o número e o grau de saturação de absorventes e/ou tampões usados ​​por até 8 dias de seu ciclo menstrual em um gráfico pictórico e uma pontuação correspondente é calculada. Em seu relatório original, Higham et al definiram menorragia como uma pontuação PBAC > 100 com sensibilidade de 86% e especificidade de 81%. Janssen et al relataram posteriormente que uma pontuação de corte de 185 fornece altos valores preditivos positivos e negativos para menorragia 'verdadeira' em oposição à pontuação de > 100 que não foi validada por Reid et al, em uma publicação mais recente. Tanto no estudo de Higham quanto no de Janssen, os intervalos de confiança das estimativas de sensibilidade não foram relatados, portanto, é difícil selecionar qualquer um deles como sendo definitivamente melhor para usar como pontuação de corte. Em nosso estudo, decidimos usar uma pontuação PBAC de corte de 100 como uma abordagem mais conservadora que permitirá a inclusão de mais pacientes com fluxo menstrual intenso.

Existem várias opções de tratamento para mulheres com menorragia, incluindo terapia hormonal (estrogênio oral combinado/progesterona, progesterona isolada), ácido tranexâmico (e outros agentes antifibrinolíticos), danazol, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), dispositivos intrauterinos liberadores de progesterona , e, finalmente, as opções cirúrgicas de ablação endometrial e histerectomia. Uma terapia adicional, para mulheres com certos distúrbios hemorrágicos (VWD, disfunção plaquetária e portadoras de Hemofilia A) é a desmopressina (DDAVP) (intranasal ou subcutânea). O ácido tranexâmico é uma terapia de primeira linha para mulheres com menorragia que não requerem contracepção e que preferem terapia não hormonal. É considerada terapia padrão em todo o mundo e na maioria dos países (p. Canadá), está disponível apenas por prescrição, mas curiosamente na Suécia é obtido 'sem receita'.

A terapia antifibrinolítica é utilizada há quase quarenta anos para menorragia - a primeira publicação foi em 1965. Foi descrito anteriormente que a fibrinólise é aumentada no fluido menstrual e no endométrio em mulheres com fluxo menstrual intenso. O ácido tranexâmico, que é um inibidor fibrinolítico, bloqueia competitivamente a ativação do plasminogênio para a plasmina, reduzindo assim a fibrinólise. O ácido tranexâmico reduz a perda de sangue menstrual em até 50% e demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto os contraceptivos orais, AINEs e desmopressina intranasal. Não há consenso quanto à dose efetiva mínima, ao esquema posológico e à duração ideal da terapia. Na literatura publicada, a dose efetiva é variável e varia de 1.000 mg/dia a 6.000 mg/dia. A dose recomendada pelo Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 2009, publicado pela Canadian Pharmacists Association, é de 3.000 mg/dia a 6.000 mg/dia. A dose atual recomendada de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica para o Manejo do Sangramento Uterino Anormal da Sociedade de Obstetras e Ginecologistas do Canadá e do documento da Sociedade Canadense de Hemofilia sobre o Manejo de Mulheres com Distúrbios Hemorrágicos é de 1.000 mg por via oral quatro vezes ao dia. Curiosamente, na China, recomenda-se dar 2000 mg/dia. A duração recomendada da terapia também é variável; o CPS afirma que a medicação deve ser iniciada "quando o fluxo for abundante" e tomada por "vários dias". A maioria dos ensaios clínicos usou uma duração de terapia de 4-5 dias. É administrado em horários diferentes, mais comumente 3 a 4 vezes por dia. Um estudo recente comparou duas doses de ácido tranexâmico, 2.000 mg/dia vs. 1.000 mg/dia, ambas as doses administradas duas vezes ao dia, com um braço placebo adicional, avaliando o efeito na prevenção de menorragia em mulheres com dispositivos (DIU). As mulheres randomizadas para os braços do ácido tranexâmico tiveram fluxo menstrual significativamente menor em comparação com o grupo placebo e não houve diferença significativa na eficácia entre as duas doses de ácido tranexâmico. Mulheres com distúrbios hemorrágicos subjacentes podem precisar de doses mais altas do que mulheres sem distúrbios hemorrágicos; no entanto, isso é incerto. Este medicamento não é isento de toxicidade e até um terço das mulheres apresenta efeitos colaterais dependentes da dose. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, vômitos, diarreia e, menos comuns, dores de cabeça, tontura e reação alérgica. O ácido tranexâmico é caro; o preço de varejo é de $ 1,34/500 mg de cápsula. Por exemplo, uma dose de 4.000 mg/dia por 5 dias custaria ao paciente US$ 64,34/mês, incluindo a taxa de distribuição. Razões comuns para descontinuar a medicação incluem efeitos colaterais, custo e inconveniência associada à dosagem múltipla. Muitos pacientes ajustarão sua dose - encontrando um equilíbrio entre eficácia, toxicidade mínima, custo e frequência de dosagem. É nossa experiência que alguns pacientes encontram esse equilíbrio com uma dose mínima de 500 mg duas vezes ao dia. Neste estudo, propomos investigar se a dose mínima eficaz e tolerada de ácido tranexâmico, com base no escore PBAC, fatores de qualidade de vida e tolerabilidade de efeitos colaterais, é menor do que a dose atual recomendada no Canadá de 1000 mg por via oral quatro vezes ao dia .

Objetivos do estudo:

• Objetivo primário

  • Determinar se a dose mínima efetiva e tolerada de ácido tranexâmico para meninas e mulheres com menorragia com distúrbios hemorrágicos é menor do que a dose atual de 1.000 mg por via oral, quatro vezes ao dia, conforme recomendado pelas Diretrizes de Prática Clínica para o Manejo de Problemas Anormais Sangramento Uterino pela Sociedade de Obstetras e Ginecologistas do Canadá e documento da Sociedade Canadense de Hemofilia sobre o Tratamento de Mulheres com Distúrbios Hemorrágicos.

• Objetivos Secundários

  • Determinar uma estimativa precisa da proporção de mulheres que se apresentam em nossas clínicas com menorragia e que apresentam um distúrbio hemorrágico subjacente. Com base na literatura, espera-se que seja de 10% a 30%.
  • Determinar o efeito do índice de massa corporal (IMC), idade, efeitos colaterais relacionados à dose, medicamentos concomitantes e fatores de qualidade de vida na dose ideal de ácido tranexâmico.

Hipóteses de estudo:

• hipótese primária

  • A dose mínima efetiva e tolerada de ácido tranexâmico exigida por mulheres com menorragia com distúrbios hemorrágicos é inferior à recomendação canadense atual de 1.000 mg por via oral, quatro vezes ao dia (4.000 mg/dia).

• hipóteses secundárias

  • A verdadeira proporção de mulheres com menorragia que apresentam distúrbios hemorrágicos é subestimada.
  • Mulheres com menorragia sem distúrbios hemorrágicos requerem uma dose menor de ácido tranexâmico do que mulheres com menorragia com distúrbios hemorrágicos.
  • Além da presença de um distúrbio hemorrágico, provavelmente existem outros fatores, incluindo idade, IMC, tolerância a efeitos colaterais, avaliação subjetiva de sangramento, problemas de qualidade de vida e adesão que afetam a dosagem de ácido tranexâmico em mulheres com menorragia.
  • Uma ferramenta de decisão pode ser desenvolvida para auxiliar na dosagem de mulheres com menorragia com base em fatores de risco, como a presença de um distúrbio hemorrágico, idade e IMC.