Bedömningen av tranexamsyra hos kvinnor med menorragi som har blödningsrubbningar

Menorragi, eller kraftiga menstruationsblödningar, utgör en viktig hälsofråga för premenopausala kvinnor och är en vanlig orsak till konsultationer i primärvården. Ungefär 10-15% av kvinnorna har tung mens. Detta kan vara förknippat med järnbristanemi, trötthet och förlorad tid från skola, arbete och vanliga aktiviteter. Upp till 50 % av kvinnor med menorragi som har en underliggande blödningsstörning har funktionsbegränsningar och minskad livskvalitet under sin menstruation.

Litteraturen rapporterar att 10-30 % av kvinnorna med menorragi har en underliggande blödningsrubbning. American Society of Hematology lyfte fram detta som ett stort folkhälsoproblem 2006, och det har pågått ansträngningar för att ta itu med detta problem. Prevalensen av en blödningsrubbning i normalpopulationen är 1 av 100; von Willebrands sjukdom (VWD) är den vanligaste. Studier har visat att mellan 57 % och 93 % av kvinnorna med blödningsrubbningar har menorragi. Därför bör kvinnor som uppvisar menorragi övervägas för utredning av en blödningsrubbning.

Att få en korrekt historia av menorragi från kvinnor är ofta svårt av flera skäl. Kvinnor kan vara ovilliga att inleda diskussioner om sina tunga mens. Kvinnor med underliggande ärftliga blödningsrubbningar kan också ha kraftiga mens men eftersom de är samma som andra drabbade kvinnor i deras familjer anser de att deras mens är "normal". Inte sällan kan en mild blödningsstörning förbli odiagnostiserad fram till vuxen ålder.

Menorragi definieras objektivt som menstruationsblodförlust på > 80 ml. Det är välkänt att bedömning av menstruationsblodförlust enbart genom historia är opålitlig och felaktig. Den alkaliska hematinmetoden ger en objektiv och korrekt teknik för mätning av menstruationsblodförlust och anses vara guldstandarden. Denna metod är dock tidskrävande, inte lätt tillgänglig för klinisk användning och opraktisk, eftersom den kräver att kvinnor samlar in alla sina sanitetsprodukter under en hel menstruationscykel. Den bildliga blodbedömningstabellen (PBAC) är en enkel, icke-laboratoriemetod som ger en semikvantitativ bedömning av menstruationsflödet. Med denna metod registrerar patienten antalet och mättnadsgraden av bindor och/eller tamponger som används under upp till 8 dagar av sin menstruationscykel på ett bilddiagram och en motsvarande poäng beräknas. I sin ursprungliga rapport definierade Higham et al menorragi som en PBAC-poäng på > 100 med en sensitivitet på 86 % och en specificitet på 81 %. Janssen et al rapporterade senare att ett gränsvärde på 185 ger höga positiva och negativa prediktiva värden för "sanna" menorragi i motsats till poängen på > 100 som inte validerades av Reid et al, i en nyare publikation. I både Higham- och Janssen-studierna rapporterades inte konfidensintervallen för skattningarna av känslighet, därför är det svårt att välja någon av dem som definitivt bättre att använda som gränsvärde. I vår studie har vi beslutat att använda en cut-off PBAC-poäng på 100 som ett mer konservativt tillvägagångssätt som kommer att möjliggöra inkludering av fler patienter med kraftigt menstruationsflöde.

Det finns ett antal behandlingsalternativ för kvinnor med menorragi, inklusive hormonbehandling (kombinerat oralt östrogen/progesteron, enbart progesteron), tranexamsyra (och andra antifibrinolytiska medel), danazol, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), progesteronfrisättande intrauterina enheter och slutligen de kirurgiska alternativen för endometrieablation och hysterektomi. En ytterligare behandling för kvinnor med vissa blödningsrubbningar (VWD, blodplättsdysfunktion och hemofili A-bärare) är desmopressin (DDAVP) (intranasalt eller subkutant). Tranexamsyra är en förstahandsbehandling för kvinnor med menorragi som inte kräver preventivmedel och som föredrar icke-hormonell behandling. Det anses vara standardterapi runt om i världen och i de flesta länder (t.ex. Kanada), är den endast tillgänglig på recept, men intressant nog i Sverige fås den "receptfritt."

Antifibrinolytisk terapi har använts i nästan fyrtio år för menorragi - den första publikationen var 1965. Det har tidigare beskrivits att fibrinolys ökar i menstruationsvätska och endometrium hos kvinnor med kraftigt menstruationsflöde. Tranexamsyra, som är en fibrinolytisk hämmare, blockerar kompetitivt aktiveringen av plasminogen till plasmin och minskar därigenom fibrinolys. Tranexamsyra minskar menstruationsblodförlusten med upp till 50 % och den har visat sig vara minst lika effektiv som orala preventivmedel, NSAID och intranasalt desmopressin. Det finns ingen konsensus om den minsta effektiva dosen, dosplaneringen och den optimala behandlingens varaktighet. I den publicerade litteraturen är den effektiva dosen varierande och sträcker sig från 1000 mg/dag till 6000 mg/dag. Den rekommenderade dosen av Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 2009, publicerad av Canadian Pharmacists Association, är 3000 mg/dag till 6000 mg/dag. Den aktuella rekommenderade dosen enligt de kliniska riktlinjerna för hantering av onormal uterinblödning av Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada och Canadian Hemophilia Society-dokumentet om hantering av kvinnor med blödningsrubbningar är 1000 mg oralt fyra gånger om dagen. Intressant nog, i Kina rekommenderas det att ge 2000 mg/dag. Den rekommenderade behandlingstiden varierar också; CPS säger att medicinen ska påbörjas "när flödet är rikligt" och tas i "flera dagar". De flesta kliniska prövningar har använt en behandlingstid på 4-5 dagar. Det ges i olika scheman, oftast 3 till 4 gånger per dag. En nyligen genomförd studie jämförde två doser av tranexamsyra, 2000 mg/dag mot 1000 mg/dag, båda doserna givna två gånger om dagen, med en extra placeboarm, för att bedöma effekten på förebyggande av menorragi hos kvinnor med intrauterin enheter (IUD). Kvinnorna som randomiserades till tranexamsyraarmarna hade signifikant mindre menstruationsflöde jämfört med placebogruppen och det fanns ingen signifikant skillnad i effekt mellan de två doserna av tranexamsyra. Kvinnor med underliggande blödningsrubbningar kan behöva högre doser än kvinnor utan blödningsrubbningar; detta är dock osäkert. Denna medicin är inte utan toxicitet och upp till en tredjedel av kvinnorna upplever biverkningar som är dosberoende. De vanligaste biverkningarna är illamående, kräkningar, diarré och, mindre vanligt, är huvudvärk, yrsel och allergisk reaktion. Tranexaminsyra är dyrt; detaljpriset är 1,34 USD/500 mg kapsel. Till exempel skulle en dos på 4000 mg/dag under 5 dagar kosta en patient 64,34 USD/månad inklusive dispenseringsavgiften. Vanliga skäl för att avbryta medicineringen inkluderar biverkningar, kostnader och besväret i samband med flera doser. Många patienter kommer att justera sin dos - hitta en balans mellan effekt, minimal toxicitet, kostnad och doseringsfrekvens. Det är vår erfarenhet att vissa patienter finner denna balans med en minimal dos på 500 mg som tas två gånger dagligen. I denna studie föreslår vi att undersöka om den minimala effektiva och tolererade dosen av tranexamsyra, baserat på PBAC-poäng, livskvalitetsfaktorer och tolerabilitet av biverkningar är mindre än den nuvarande rekommenderade dosen av kanadensisk 1000 mg oralt fyra gånger om dagen. .

Studiemål:

• Huvudmål

  • För att avgöra om den minimala effektiva och tolererade dosen av tranexamsyra för flickor och kvinnor med menorragi som har blödningsrubbningar är lägre än den nuvarande dosen på 1000 mg oralt, fyra gånger om dagen, enligt rekommendationerna i Clinical Practice Guidelines for Management of Abnormal Uterin blödning av Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada och Canadian Hemophilia Society dokument om hantering av kvinnor med blödningsrubbningar.

• Sekundära mål

  • För att bestämma en exakt uppskattning av andelen kvinnor som kommer till våra kliniker med menorragi som har en underliggande blödningsrubbning. Baserat på litteraturen förväntas detta vara 10-30%.
  • För att bestämma effekten av body mass index (BMI), ålder, dosrelaterade biverkningar, samtidiga medicineringar och livskvalitetsfaktorer på den optimala dosen av tranexamsyra.

Studera hypoteser:

• Primär hypotes

  • Den minimala effektiva och tolererade dosen av tranexamsyra som krävs av kvinnor med menorragi som har blödningsrubbningar är lägre än den nuvarande kanadensiska rekommendationen på 1000 mg oralt, fyra gånger dagligen (4000 mg/dag).

• Sekundära hypoteser

  • Den verkliga andelen kvinnor med menorragi som har blödningsrubbningar är underrapporterad.
  • Kvinnor med menorragi utan blödningsrubbningar kräver en lägre dos tranexamsyra än kvinnor med menorragi med blödningsrubbningar.
  • Förutom förekomsten av en blödningsrubbning finns det sannolikt andra faktorer, inklusive ålder, BMI, tolerans för biverkningar, subjektiv bedömning av blödning, livskvalitetsproblem och följsamhet som påverkar doseringen av tranexamsyra hos kvinnor med menorragi.
  • Ett beslutsverktyg kan utvecklas för att underlätta dosering av kvinnor med menorragi baserat på riskfaktorer som förekomsten av en blödningsrubbning, ålder och BMI.