Оценка транексамовой кислоты у женщин с меноррагией и нарушением свертываемости крови

Меноррагия, или обильные менструальные кровотечения, представляет собой серьезную проблему для здоровья женщин в пременопаузе и является частой причиной обращения за первичной медицинской помощью. Примерно у 10-15% женщин бывают обильные менструации. Это может быть связано с железодефицитной анемией, утомляемостью и потерей времени в школе, на работе и в повседневных делах. До 50% женщин с меноррагией, у которых есть основное нарушение свертываемости крови, имеют функциональные ограничения и снижение качества жизни во время менструального цикла.

В литературе сообщается, что 10-30% женщин с меноррагией имеют основное нарушение свертываемости крови. Американское общество гематологов выделило это как серьезную проблему общественного здравоохранения в 2006 г., и предпринимались постоянные усилия по решению этой проблемы. Распространенность нарушения свертываемости крови в нормальной популяции составляет 1 на 100; Болезнь фон Виллебранда (БВ) является наиболее распространенной. Исследования показали, что от 57% до 93% женщин с нарушением свертываемости крови имеют меноррагию. Таким образом, женщин с меноррагией следует рассматривать для обследования на нарушение свертываемости крови.

Получение точной истории меноррагии у женщин часто затруднено по нескольким причинам. Женщины могут неохотно начинать обсуждение своих обильных менструаций. Кроме того, у женщин с сопутствующими наследственными нарушениями свертываемости крови могут быть обильные менструации, но, поскольку они такие же, как и другие больные женщины в их семьях, они считают свои менструации «нормальными». Нередко легкое нарушение свертываемости крови может оставаться недиагностированным до совершеннолетия.

Меноррагия объективно определяется как потеря менструальной крови > 80 мл. Хорошо известно, что оценка менструальной кровопотери только по анамнезу ненадежна и неточна. Щелочной гематиновый метод обеспечивает объективный и точный метод измерения менструальной кровопотери и считается золотым стандартом. Однако этот метод требует много времени, не всегда доступен для клинического применения и непрактичен, поскольку требует от женщин сбора всех своих гигиенических средств в течение всего менструального цикла. Наглядная таблица оценки крови (PBAC) представляет собой простой нелабораторный метод, обеспечивающий полуколичественную оценку менструальных выделений. Используя этот метод, пациент записывает количество и степень насыщения прокладок и/или тампонов, использованных в течение 8 дней менструального цикла, на графической диаграмме, и рассчитывается соответствующий балл. В своем первоначальном отчете Higham и соавт. определили меноррагию как показатель PBAC > 100 с чувствительностью 86% и специфичностью 81%. Janssen и соавт. позже сообщили, что пороговое значение 185 обеспечивает высокие положительные и отрицательные прогностические значения для «истинной» меноррагии, в отличие от значения > 100, которое не было подтверждено Reid и соавт. в более поздней публикации. Как в исследованиях Higham, так и в исследованиях Janssen доверительные интервалы оценок чувствительности не сообщались, поэтому трудно выбрать какой-либо из них как определенно лучший для использования в качестве критерия отсечки. В нашем исследовании мы решили использовать пороговое значение PBAC, равное 100, как более консервативный подход, который позволит включить больше пациенток с обильными менструальными выделениями.

Существует ряд вариантов лечения женщин с меноррагией, включая гормональную терапию (комбинированный пероральный прием эстрогена/прогестерона, только прогестерон), транексамовую кислоту (и другие антифибринолитические средства), даназол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутриматочные спирали, высвобождающие прогестерон. и, наконец, хирургические варианты абляции эндометрия и гистерэктомии. Дополнительной терапией для женщин с определенными нарушениями свертываемости крови (БВ, дисфункция тромбоцитов и носительство гемофилии А) является десмопрессин (ДДАВП) (интраназально или подкожно). Транексамовая кислота является терапией первой линии для женщин с меноррагией, которым не требуется контрацепция и которые предпочитают негормональную терапию. Он считается стандартной терапией во всем мире и в большинстве стран (например, в Канада), он доступен только по рецепту, но, что интересно, в Швеции его можно приобрести «без рецепта».

Антифибринолитическая терапия применяется уже почти сорок лет при меноррагиях — первая публикация была в 1965 году. Ранее было описано, что фибринолиз увеличивается в менструальной жидкости и эндометрии у женщин с обильными менструальными выделениями. Транексамовая кислота, которая является ингибитором фибринолиза, конкурентно блокирует активацию плазминогена в плазмин и тем самым снижает фибринолиз. Транексамовая кислота снижает менструальную кровопотерю до 50%, и было показано, что она не менее эффективна, чем пероральные контрацептивы, НПВП и интраназальный десмопрессин. Нет единого мнения относительно минимальной эффективной дозы, схемы дозирования и оптимальной продолжительности терапии. В опубликованной литературе эффективная доза вариабельна и колеблется от 1000 мг/сут до 6000 мг/сут. Рекомендуемая доза в Своде фармацевтических препаратов и специальностей (CPS) 2009 г., опубликованном Канадской ассоциацией фармацевтов, составляет от 3000 до 6000 мг в день. Текущая рекомендуемая доза в соответствии с Руководством по клинической практике лечения аномальных маточных кровотечений Общества акушеров и гинекологов Канады и документом Канадского общества гемофилии по ведению женщин с нарушениями кровотечения составляет 1000 мг перорально четыре раза в день. Интересно, что в Китае рекомендуется давать 2000 мг/день. Рекомендуемая продолжительность терапии также варьируется; CPS заявляет, что лечение следует начинать «при обильных выделениях» и принимать в течение «несколько дней». В большинстве клинических испытаний использовалась продолжительность терапии 4-5 дней. Его назначают по разным графикам, чаще всего от 3 до 4 раз в день. В недавнем исследовании сравнивали две дозы транексамовой кислоты, 2000 мг/день против 1000 мг/день, обе дозы вводили по схеме два раза в день, с дополнительной группой плацебо, оценивая влияние на предотвращение меноррагии у женщин с внутриматочной устройства (ВМС). Женщины, рандомизированные в группы транексамовой кислоты, имели значительно меньше менструальных выделений по сравнению с группой плацебо, и не было существенной разницы в эффективности между двумя дозами транексамовой кислоты. Женщинам с сопутствующими нарушениями свертываемости крови могут потребоваться более высокие дозы, чем женщинам без нарушений свертываемости крови; однако это сомнительно. Это лекарство не лишено токсичности, и до одной трети женщин испытывают побочные эффекты, зависящие от дозы. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота, диарея и, реже, головные боли, головокружение и аллергические реакции. Транексамовая кислота дорогая; розничная цена составляет 1,34 доллара США за капсулу 500 мг. Например, доза 4000 мг/день в течение 5 дней обойдется пациенту в 64,34 доллара в месяц, включая плату за отпуск. Общие причины прекращения приема лекарств включают побочные эффекты, стоимость и неудобства, связанные с многократным приемом. Многие пациенты будут корректировать свою дозу, находя баланс эффективности, минимальной токсичности, стоимости и частоты дозирования. По нашему опыту, некоторые пациенты находят этот баланс при минимальной дозе 500 мг, принимаемой два раза в день. В этом исследовании мы предлагаем выяснить, является ли минимальная эффективная и переносимая доза транексамовой кислоты, основанная на оценке PBAC, факторах качества жизни и переносимости побочных эффектов, меньше, чем текущая рекомендуемая в Канаде доза 1000 мг перорально четыре раза в день. .

Цели исследования:

• Основная цель

  • Определить, является ли минимальная эффективная и переносимая доза транексамовой кислоты для девочек и женщин с меноррагией и нарушением свертываемости крови ниже, чем текущая доза 1000 мг перорально четыре раза в день, как это рекомендовано в «Клинических практических рекомендациях по ведению патологических состояний». Маточное кровотечение, подготовленный Обществом акушеров и гинекологов Канады и документом Канадского общества гемофилии о лечении женщин с нарушением свертываемости крови.

• Второстепенные цели

  • Определить точную оценку доли женщин, обращающихся в наши клиники с меноррагией, у которых имеется основное нарушение свертываемости крови. По литературным данным ожидается, что это будет 10-30%.
  • Определить влияние индекса массы тела (ИМТ), возраста, дозозависимых побочных эффектов, сопутствующих препаратов и факторов качества жизни на оптимальную дозу транексамовой кислоты.

Гипотезы исследования:

• Основная гипотеза

  • Минимальная эффективная и переносимая доза транексамовой кислоты, необходимая женщинам с меноррагией и нарушением свертываемости крови, ниже текущей канадской рекомендации 1000 мг перорально четыре раза в день (4000 мг/день).

• Вторичные гипотезы

  • Истинная доля женщин с меноррагией, у которых есть нарушения свертываемости крови, занижена.
  • Женщинам с меноррагией без нарушений свертываемости крови требуется меньшая доза транексамовой кислоты, чем женщинам с меноррагиями и нарушениями свертываемости крови.
  • В дополнение к наличию нарушения свертываемости крови, вероятны другие факторы, включая возраст, ИМТ, устойчивость к побочным эффектам, субъективную оценку кровотечения, проблемы с качеством жизни и комплаентность, которые влияют на дозировку транексамовой кислоты у женщин с меноррагией.
  • Можно разработать инструмент для принятия решений, чтобы помочь в дозировании женщин с меноррагией на основе факторов риска, таких как наличие нарушения свертываемости крови, возраст и ИМТ.