Een pilootstudie van Bevacizumab voor neoplastische meningitis

Inclusiecriteria:

1. Geschiedenis van borstkanker, longkanker of melanoom
2. Diagnose van NM zoals bewezen ofwel door: 1. positieve CSF-cytologie, of 2. magnetische resonantie neuro-imaging, of 3. beide
3. Leeftijd >/=18 jaar.
4. Routinematige laboratoriumonderzoeken adequaat met bilirubine </= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), ASAT < 2,5 x ULN, creatinine <1,0 x ULN, granulocyten > 1500, bloedplaatjes > 75.000; Hb >/= 9,0.
5. Patiënt in staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen en bereid om deel te nemen aan de primaire doelstellingen van het onderzoek
6. Minstens 1 week na de laatste intrathecale chemotherapie (>2 weken bij liposomaal cytarabine). Patiënten mogen eerder chemotherapie voor hun tumor hebben gekregen. Er wordt geen limiet gesteld aan eerdere chemokuren. Patiënten die zijn behandeld met tyrosinekinaseremmers zijn toegestaan. Voorafgaande gerichte anti-VEGF-therapie is niet toegestaan, tenzij de patiënt gedurende 6 maanden geen anti-VEGF-therapie heeft gehad en geen NG heeft ontwikkeld tijdens de anti-VEGF-therapie
7. Prestatiestatus Karnofsky (KPS) >/= 50%
8. Voorbehandeling CSF Indium 111 CSF-stroomonderzoek zonder bewijs van obstructie.
9. Patiënten die een volledige dosis anticoagulantia gebruiken (bijv. warfarine) met een PT international normalized ratio (INR) >1,5 komen in aanmerking op voorwaarde dat: 1. Patiënten alleen anticoagulantia (warfarine of heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH)) krijgen als de patiënten vrij kunnen zijn van warfarine gedurende 4-5 dagen voorafgaand aan de LP en in die tussentijd op LMWH geplaatst, en als de 'behandelingsdosis' van LMWH veilig kan worden aangehouden gedurende 24 uur voor en na de LP.
10. ( 9. vervolg) INR moet in deze omstandigheid <1,2 zijn vóór LP. Als patiënten een tromboprofylaxe dosis LMWH krijgen, kunnen de patiënten worden ingeschreven, maar de tromboprofylaxe LMWH moet 12 uur voorafgaand aan de LP veilig kunnen worden vastgehouden. 2. De patiënt heeft geen actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog bloedingsrisico met zich meebrengt 3. Er zijn geen aanwijzingen voor een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
11. Ventriculair reservoir NIET verplicht

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van actieve CZS-bloeding in de hersenen of tumorlaesies
2. Naast NM, andere bekende CZS-ziekte, behalve behandelde hersenmetastasen (Patiënten moeten minstens 1 maand verwijderd zijn van hersenbestraling en op dat moment geen bewijs hebben van progressie of bloeding, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningsperiode). Anticonvulsiva (stabiele dosis) zijn toegestaan. De behandeling van hersenmetastasen kan radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een door de behandelend arts passend geachte combinatie omvatten.
3. (2. vervolg) Met betrekking tot bestraling voor andere doeleinden (voor NG of botmetastasen, enz.) hebben patiënten slechts 1 week nodig na voltooiing van de bestraling. Patiënten met CZS-metastasen die worden behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1, worden uitgesloten.
4. Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten 1) Onvoldoende gecontroleerde HTN (SBP > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) > 90 mmHg ondanks antihypertensiva). 2) Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. 3) New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen.
5. ( 4. Vervolg) 4) Voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1. 5) Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1. 6) Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1. 7) Klinisch significante perifere vasculaire ziekte. 8) Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
6. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (>/= 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1
7. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
8. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
9. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1. Het ventriculair reservoir moet meer dan 28 dagen voorafgaand aan dag 1 zijn geplaatst.
10. Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1
11. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
12. Proteïnurie zoals aangetoond door UPC-ratio >/=1,0 bij screening of door urinepeilstok >/= 2+. (Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze >/= 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten </= 1 g eiwit in 24 uur aantonen om in aanmerking te komen).
13. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab
14. Intrathoracaal of extrathoracaal longcarcinoom van plaveiselcelhistologie. Gemengde tumoren worden gecategoriseerd op basis van het overheersende celtype, tenzij kleincellige elementen aanwezig zijn, in welk geval de patiënt niet in aanmerking komt; alleen sputumcytologie is acceptabel.
15. (14. vervolg) Patiënten met alleen extrathoracaal plaveiselcel-NSCLC komen in aanmerking. Patiënten met alleen perifere longlaesies (van elke niet-squameuze NSCLC-histologie, behalve kleincellige histologie) komen ook in aanmerking (een perifere laesie wordt gedefinieerd als een laesie waarbij het epicentrum van de tumor </= 2 cm verwijderd is van de ribben of het middenrif). pleura in een driedimensionale oriëntatie op basis van elke lob van de long en is >/= 2 cm van de trachea, hoofd- en lobaire bronchiën).
16. Zwangere (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven. Angiogenese is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van de foetus en de remming van angiogenese na toediening van AVASTIN zal waarschijnlijk leiden tot nadelige effecten op de zwangerschap. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Zowel vruchtbare mannen als vrouwen moeten overeenkomen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 2 maanden na voltooiing van de behandeling met bevacizumab.
17. Algemene medische uitsluitingen 1) Onvermogen om studie- en/of follow-upprocedures na te leven 2) Levensverwachting van minder dan 6 weken 3) Huidige, recente (binnen 4 weken na de eerste infusie van deze studie), of geplande deelname aan een experiment ander geneesmiddelonderzoek dan dit door Genentech ondersteunde onderzoek 4) Actieve maligniteit, anders dan oppervlakkige basaalcel en oppervlakkige plaveiselcel (huidcel), of carcinoma in situ van de cervix in de afgelopen 5 jaar