Gepegyleerd liposomaal doxorubicine en langdurig temozolomide als aanvulling op radiotherapie bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom

Glioblastomen vertegenwoordigen 40% van alle tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) en behoren tot de meest dodelijke tumoren. Temozolomide (TMZ) in combinatie met radiotherapie was de eerste stof die de algehele overleving significant verbeterde (tot 14,6 maanden) in vergelijking met alleen chirurgie en radiotherapie en verhoogde het percentage patiënten dat langer dan 2 jaar overleefde tot 26%. TMZ toonde de beste werkzaamheid bij patiënten met een gemethyleerde O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) -promoter, gedeeltelijk door stamcelachtige tumorcellen te elimineren. Bij patiënten met een gemethyleerde MGMT-promoter was de mediane overleving na behandeling met gecombineerde radiochemotherapie 21,7 maanden, vergeleken met 15,3 maanden bij degenen die alleen radiotherapie kregen. Bij afwezigheid van methylering van de MGMT-promoter was er een kleiner en statistisch onbeduidend verschil in overleving tussen de behandelingsgroepen.

Doxorubicine is een van de meest effectieve stoffen in vitro tegen cellen die zijn afgeleid van glioblastoom. Het heeft in vivo echter geen significant effect vanwege de slechte penetratie van de bloed-hersenbarrière. In een tumormodel waren weefsel- en CSF-concentraties van doxorubicine aanzienlijk verhoogd wanneer sterisch gestabiliseerde liposomen werden gebruikt, wat resulteerde in een vergelijkbare klinische respons bij gebruik van ongeveer de helft van de dosis gestabiliseerde liposomen in vergelijking met conventionele doxorubicine. Een gepegyleerde formulering (PEG-liposomaal doxorubicine) verbeterde de penetratie van de bloed-hersenbarrière nog verder. Casusreeksen en twee fase II-onderzoeken bij patiënten met recidiverend glioblastoom hebben bescheiden veelbelovende resultaten opgeleverd voor PEG-Dox.

In deze studie behandelden de onderzoekers patiënten met recidiverend glioblastoom met 20 mg/m2 PEG-Dox op dag 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. Om de dosisbeperkende toxiciteit van PEG-Dox in combinatie met langdurige toediening van TMZ te bepalen, voerden de onderzoekers een fase I-deel uit voorafgaand aan de fase II-studie. Om door middel van een historische controleanalyse te onderzoeken of de toevoeging van PEG-Dox aan TMZ en radiotherapie de overleving van patiënten verbetert, kozen de onderzoekers vergelijkbare inclusiecriteria en identieke TMZ- en radiotherapeutische regimes als in de EORTC26981/NCIC-CE.3 studie.