Pegyliertes liposomales Doxorubicin und verlängertes Temozolomid zusätzlich zur Strahlentherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom

Glioblastome machen 40 % aller Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) aus und gehören zu den tödlichsten Tumoren. Temozolomid (TMZ) in Kombination mit Strahlentherapie war die erste Substanz, die das Gesamtüberleben (auf 14,6 Monate) im Vergleich zu Operation und Strahlentherapie allein signifikant verbesserte und den Anteil der Patienten, die länger als 2 Jahre überlebten, auf 26 % erhöhte. TMZ zeigte die beste Wirksamkeit bei Patienten mit einem methylierten O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotor, teilweise durch Eliminierung von stammzellähnlichen Tumorzellen. Bei Patienten mit einem methylierten MGMT-Promotor betrug die mediane Überlebenszeit nach Behandlung mit kombinierter Radiochemotherapie 21,7 Monate im Vergleich zu 15,3 Monaten bei Patienten, die nur einer Strahlentherapie zugewiesen wurden. In Abwesenheit einer Methylierung des MGMT-Promotors gab es einen geringeren und statistisch nicht signifikanten Unterschied im Überleben zwischen den Behandlungsgruppen.

Doxorubicin ist eine der wirksamsten Substanzen in vitro gegen Zellen, die von Glioblastomen stammen. Aufgrund der schlechten Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke hat es jedoch keine signifikante Wirkung in vivo. In einem Tumormodell waren die Gewebe- und CSF-Konzentrationen von Doxorubicin wesentlich erhöht, wenn sterisch stabilisierte Liposomen verwendet wurden, was zu einer vergleichbaren klinischen Reaktion führte, wenn etwa die Hälfte der Dosis stabilisierter Liposomen im Vergleich zu herkömmlichem Doxorubicin verwendet wurde. Eine pegylierte Formulierung (PEG-liposomales Doxorubicin) verbesserte die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke noch weiter. Fallserien und zwei Phase-II-Studien bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom haben bescheiden vielversprechende Ergebnisse für PEG-Dox gezeigt.

In dieser Studie behandelten die Forscher Patienten mit rezidivierendem Glioblastom mit 20 mg/m2 PEG-Dox an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus. Um die dosislimitierende Toxizität von PEG-Dox in Kombination mit einer längeren Verabreichung von TMZ zu bestimmen, führten die Forscher einen Phase-I-Teil vor der Phase-II-Studie durch. Um anhand einer historischen Kontrollanalyse zu untersuchen, ob die Zugabe von PEG-Dox zu TMZ und Strahlentherapie das Überleben der Patienten verbessert, wählten die Forscher ähnliche Einschlusskriterien und identische TMZ- und Strahlentherapieregime wie in EORTC26981/NCIC-CE.3 lernen.