Doxorrubicina lipossômica peguilada e temozolomida prolongada em adição à radioterapia em glioblastoma recém-diagnosticado

Os glioblastomas representam 40% de todos os tumores do sistema nervoso central (SNC) e estão entre os tumores mais letais. A temozolomida (TMZ) combinada com radioterapia foi a primeira substância a melhorar significativamente a sobrevida global (para 14,6 meses) em comparação com cirurgia e radioterapia isoladamente e aumentou a proporção de pacientes que sobrevivem mais de 2 anos para 26%. O TMZ mostrou a melhor eficácia em pacientes com um promotor metilado O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) em parte pela eliminação de células tumorais semelhantes a células-tronco. Entre os pacientes com um promotor MGMT metilado, a sobrevida média após o tratamento com radioquimioterapia combinada foi de 21,7 meses, em comparação com 15,3 meses entre aqueles que foram designados apenas para radioterapia. Na ausência de metilação do promotor MGMT, houve uma diferença menor e estatisticamente insignificante na sobrevivência entre os grupos de tratamento.

A doxorrubicina é uma das substâncias mais eficazes in vitro contra células derivadas de glioblastoma. No entanto, não tem efeito significativo in vivo devido à fraca penetração da barreira hematoencefálica. Num modelo de tumor, as concentrações de tecido e CSF de doxorrubicina foram substancialmente aumentadas quando lipossomas estericamente estabilizados foram usados, resultando em uma resposta clínica comparável usando aproximadamente metade da dose de lipossomas estabilizados em comparação com a doxorrubicina convencional. Uma formulação peguilada (PEG-lipossomal Doxorrubicina) melhorou ainda mais a penetração da barreira hematoencefálica. Séries de casos e dois estudos de fase II em pacientes com glioblastoma recorrente mostraram resultados modestamente promissores para PEG-Dox.

Neste estudo, os investigadores trataram pacientes com glioblastoma recorrente com 20 mg/m2 de PEG-Dox nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Para determinar a toxicidade limitante da dose de PEG-Dox combinado com a administração prolongada de TMZ, os investigadores realizaram uma parte da fase I antes do estudo da fase II. Para investigar, por meio de uma análise de controle histórico, se a adição de PEG-Dox a TMZ e radioterapia melhora a sobrevida dos pacientes, os investigadores escolheram critérios de inclusão semelhantes e TMZ idênticos e regimes radioterapêuticos como no EORTC26981/NCIC-CE.3 estudar.