Farmacokinetiek, -dynamiek en veiligheid van intraveneuze paracetamol bij neonaten (PARANEO)

Prospectieve, single-center, open-label studie naar de farmacokinetiek, dynamiek en veiligheid van intraveneuze paracetamol bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen opgenomen op de neonatale intensive care, Universitaire Ziekenhuizen Leuven, België. Patiënten zullen in deze studie worden opgenomen na formele schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouder(s). Als een pijnlijke procedure wordt verwacht (bijv. operatie), dienen de ouders bij voorkeur minstens 24 uur voordat de klinische indicatie verschijnt op de hoogte te worden gebracht. Zestig pasgeborenen (d.w.z. < 29 dagen postnatale leeftijd), ofwel te vroeg geboren (< 37 weken zwangerschapsduur) ofwel voldragen pasgeborenen. Minstens 24 zullen premature neonaten zijn om ervoor te zorgen dat de geëvalueerde populatie een afspiegeling is van de typische populatie die op de afdeling wordt verzorgd en om te voldoen aan de suggesties van EMEA (EMEA/CHMP/18922/05). De beslissing om paracetamol voor te schrijven, wordt genomen door de behandelend neonatoloog en in overeenstemming met de geldende regels op de afdeling, d.w.z. hetzij als monotherapie voor lichte tot matige pijn, onafhankelijk van de oorzaak (postoperatief, traumatisch of medisch) van de pijn, hetzij als onderdeel van multimodale analgesie voor ernstige pijn.

Voorafgaand aan de start van de behandeling en tijdens elke analgetische behandeling wordt prospectieve evaluatie van pijn uitgevoerd op basis van een gevalideerde en geïmplementeerde pijnschaal (Leuven Neonatal Pain Scale, LNPS, Eur J Clin Pharmacol, 2003) om de behandeling naar behoefte verder te titreren. Aanvullende toediening of aanpassing van andere analgetica en andere gelijktijdige medicatie zal worden geregistreerd.

Paracetamol zal worden toegediend via een perifere veneuze toegang of via een diepveneuze katheter, waarbij ervoor wordt gezorgd dat het onderzoeksgeneesmiddel altijd alleen wordt toegediend en wordt gevolgd door een geschikte spoeling met normale zoutoplossing, in overeenstemming met de huidige richtlijnen op de afdeling. Zodra dit klinisch haalbaar is, zal de toedieningsweg worden gewijzigd van intraveneuze naar orale (bij voorkeur) of rectale toediening in overeenstemming met de richtlijnen in de eenheid. Plasmamonsters zullen worden verzameld via een arteriële lijn, indien aanwezig voor klinische behoeften. Bij neonaten zonder arteriële toegang worden alleen plasmamonsters afgenomen wanneer venapunctie wordt uitgevoerd voor klinische indicaties. De beoordeling van de plasmafarmacokinetiek zal gebaseerd zijn op een populatiefarmacokinetische benadering in overeenstemming met de EMEA-richtlijnen voor farmacokinetisch onderzoek bij te vroeg geboren en voldragen neonaten. De Leuvense eenheid heeft ervaring gepubliceerd met een dergelijke aanpak (Eur J Clin Pharmacol, 2004) bij de beoordeling van de farmacokinetiek van propacetamol.

Op basis van deze populatie-farmacokinetische benadering zullen we ons concentreren op zowel vroege bemonstering (distributievolume, oplaaddosis) als late bemonstering (klaring), terwijl het totale verzamelde bloedvolume niet hoger zal zijn dan 1,8 ml/kg voor het volledige onderzoek in overeenstemming met de richtlijnen van EMEA over klinisch onderzoek bij kinderen (EMEA-website). Het is een vaste opdracht op de afdeling dat procedurele pijn gerelateerd aan veneuze punctie routinematig wordt behandeld met orale glucose (30%).

Waar haalbaar, zullen gelijktijdig urineverzamelingen worden uitgevoerd (urineblaaskatheter geplaatst voor klinische indicaties, of met Uricol-opvangzak) om aspecten van het paracetamolmetabolisme bij pasgeborenen te documenteren op basis van renale klaring in overeenstemming met eerdere studies die zijn gerapporteerd over de beoordeling van paracetamol metabolisme in het vroege leven (Acta Pediatric 2005). We verwachten urineverzameling bij minimaal 20 pasgeborenen, waarvan minimaal 8 premature neonaten.

We hebben hierbij de intentie om gegevens te verzamelen over zowel de farmacokinetiek, het metabolisme als de farmacodynamiek van dit geneesmiddel bij pasgeborenen.