Memantine-therapie bij amyotrofische laterale sclerose (TAME)

We zijn erg geïnteresseerd in de rol van het ontwikkelen van een actievere anti-excitotoxische cocktail voor patiënten met ALS. Als onderdeel van deze interesse hebben we mogelijke markers voor ziekteprogressie onderzocht. Een van onze kandidaatmarkers is de aanwezigheid van verhoogde niveaus van TAU in het CSF van patiënten met ALS. Hoewel de aanwezigheid van Tau oorspronkelijk werd beschreven als gebruikt voor aanvullende diagnostische testen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, is het duidelijk geworden dat veel neurodegeneratieve ziekten verhoogde niveaus van Tau in het CSF hebben. Daarom is Tau echt een marker van verhoogde neuronale dood door elk ziekteproces.

Hoewel de niveaus van Tau niet diepgaand zijn bestudeerd bij ALS, was er één rapport in 2003 dat aantoonde dat 70% van de ALS-patiënten verhoogde niveaus van Tau in hun CSF hebben (Sussmuth et al). We hebben ook een reeks van 24 patiënten met klinisch definitieve ALS verzameld en vastgesteld dat 22 van hen verhoogde niveaus van Tau hadden op het moment van diagnose.

We zijn geïntrigeerd door de bevindingen dat Memantine, een NMDA-receptorantagonist, de abnormale hyperfosforylering van Tau kan remmen en omkeren, wat leidt tot sekwestratie van de normale Tau-microtubuli evenals microtubule-geassocieerd eiwit 1 (MAP-1) en MAP-2. Verder is aangetoond dat Memantine de demontage van microtubuli blokkeert die volgt op de hyperfosforylering als Tau (Li et al., 2004).

We hebben de gegevens over twee anekdotische gevallen van patiënten met ALS ingediend voor presentatie aan de International Motor Neuron Disease meeting in 2005. Deze twee patiënten werden gediagnosticeerd met ALS op basis van klinische en elektrofysiologische gegevens en ze bleken verhoogde niveaus van Tau in hun CSF te hebben op het moment van diagnose. Beide patiënten werden behandeld met Riluzol, als standaardtherapie, en met Memantine 10 mg BID gedurende 6 maanden. Na 6 maanden was hun ziekteverloop duidelijk erg traag. Een herhaalde analyse van hun CSF toonde aan dat de niveaus van Tau weer normaal waren.