De rol van de P2Y12-receptor bij weefselfactor-geïnduceerde stolling
8 juli 2011 bijgewerkt door: Medical University of Vienna
Ernstige sepsis brengt nog steeds een hoog sterftecijfer met zich mee, ondanks de voordelen in de intensive care-geneeskunde en antimicrobiële therapie. De inflammatoire en procoagulante reactie van de gastheer op infectie zijn nauw met elkaar verbonden en interacties tussen bloedplaatjes, leukocyten en het endotheel spelen een centrale rol in de pathogenese van septische shock en gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC). Interessant is dat één belangrijke spelercel in coagulatie, namelijk de bloedplaatjes, enigszins is verwaarloosd wat betreft zijn positie in de pathogenese van stollingsafwijkingen bij sepsis. Thienopyridines, irreversibele bloedplaatjes P2Y12 ADP-receptorantagonisten, b.v. prasugrel, zou mogelijk gunstige antistollings- en ontstekingsremmende effecten kunnen hebben: P2Y12 ADP-receptorantagonisten verminderen door TF geïnduceerde stollingsactivatie in verschillende ex vivo en in vitro modellen. Bovendien geven verschillende bewijslijnen aan dat thienopyridines interacties tussen bloedplaatjes en leukocyten kunnen blokkeren en daardoor de voortplanting van het stollings- en ontstekingsproces kunnen verminderen.
LPS-infusie bij gezonde vrijwilligers biedt een gestandaardiseerd model om niet-openlijke DIC veilig te bestuderen en om mogelijke effecten van therapeutische en profylactische interventies te documenteren.
De onderzoekers veronderstellen dat thienopyridines, onomkeerbare bloedplaatjes P2Y12 ADP-receptorantagonisten, door TF veroorzaakte stollingsactivatie bij mensen kunnen afzwakken, wat zal worden bestudeerd in een TF-afhankelijk stollingsmodel bij mensen.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
20
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Vienna, Oostenrijk, A-1090
- Medical University of Vienna, Department of Clinical Pharmacology
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
19 jaar tot 40 jaar (VOLWASSEN)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Mannelijk
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen vóór enige studiegerelateerde activiteiten.
- Mannen van >18 en <41 jaar
- Normale bevindingen in de medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, tenzij de onderzoeker een afwijking als klinisch irrelevant beschouwt
- Normale laboratoriumwaarden, tenzij de onderzoeker een afwijking als klinisch irrelevant beschouwt
Uitsluitingscriteria:
- Bekende of vermoede allergie voor proefproducten of verwante producten (Prasugrel, Clopidogrel, Ticlopidine)
- Bekende of vermoede erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
- Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen drie weken voorafgaand aan dit onderzoek
- Behandeling met een geneesmiddel (bijv. ketoconazol, omeprazol) die interfereert met cytochroom P450, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van prasugrel in zijn actieve vorm, drie weken voorafgaand aan dit onderzoek
- Deelname aan een LPS-onderzoek in de afgelopen 6 weken
- Roken van meer dan 5 sigaretten per dag
- Erfelijke deficiëntie van proteïne C of S, of een mutatie van FV (Leiden), of een andere bekende afwijking die de stolling, fibrinolyse of bloedplaatjesfunctie beïnvloedt
- Geschiedenis van gastro-duodenale ulcera, hart- en vaatziekten, vasculitis, diabetes mellitus of hypertensie
- Geschiedenis van hersentumor of geschiedenis van neurochirurgie
- Hemorragische diathese, trauma of operatie in de afgelopen 3 maanden
- Geschiedenis van hemorragische retinopathie
- Hematurie of detectie van occult bloed in ontlastingsmonster
- Lever- of nierdisfunctie
- Regelmatig gebruik van medicijnen of misbruik van alcohol
- Gebruik van eventuele medicatie binnen een week voorafgaand aan de eerste proefdag
- Symptomen van een klinisch relevante ziekte in de 3 weken voor de eerste proefdag
- Overmatige sportieve activiteiten
- Gewicht >95kg en <60kg
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: OVERSLAG
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Prasugrel
|
Prasugrel wordt gegeven als oplaaddosis (60 mg) op de eerste proefdag twee uur vóór de endotoxine-infusie.
Prasugrel is een oraal toegediende prodrug die door CYP in de lever wordt omgezet in zijn actieve metaboliet.
Andere namen:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: pillen bestaande uit lactose-zetmeel
|
Een apotheker die verder niet bij de proef betrokken is, kapselt pillen in die bestaan uit lactosezetmeel.
Zes pillen zullen als placebo worden toegediend 2 uur vóór LPS-toediening op proefdag 1.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
protrombinefragmenten (F1+2)
Tijdsspanne: -2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
Om te onderzoeken of antagonisme van de P2Y12 ADP-receptor de activering van de stollingscascade geïnduceerd door endotoxemie kan blokkeren, in het bijzonder de door LPS gemedieerde trombinevorming verminderen, zoals gemeten door protrombinefragment (F1+2).
|
-2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
bloedplaatjes-leukocyt co-aggregatie
Tijdsspanne: -2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
om te onderzoeken of antagonisme van de P2Y12 ADP-receptor de co-aggregatie van bloedplaatjes en leukocyten vermindert
|
-2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
|
weefselfactor expressie
Tijdsspanne: -2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
om de invloed van P2Y12 ADP-receptorantagonisme op expressie van weefselfactoren te onderzoeken
|
-2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
|
anti-bloedplaatjes effecten van prasugrel
Tijdsspanne: -2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
om te onderzoeken of een lage dosis endotoxemie de antibloedplaatjeseffecten van prasugrel verstoort
|
-2 tot 24 uur na LPS-infusie
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. doi: 10.1056/NEJMoa0706482. Epub 2007 Nov 4.
- Jilma B, Blann A, Pernerstorfer T, Stohlawetz P, Eichler HG, Vondrovec B, Amiral J, Richter V, Wagner OF. Regulation of adhesion molecules during human endotoxemia. No acute effects of aspirin. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Mar;159(3):857-63. doi: 10.1164/ajrccm.159.3.9805087.
- Pernerstorfer T, Hollenstein U, Hansen JB, Stohlawetz P, Eichler HG, Handler S, Speiser W, Jilma B. Lepirudin blunts endotoxin-induced coagulation activation. Blood. 2000 Mar 1;95(5):1729-34.
- Mavrommatis AC, Theodoridis T, Orfanidou A, Roussos C, Christopoulou-Kokkinou V, Zakynthinos S. Coagulation system and platelets are fully activated in uncomplicated sepsis. Crit Care Med. 2000 Feb;28(2):451-7. doi: 10.1097/00003246-200002000-00027.
- Kirschenbaum LA, Aziz M, Astiz ME, Saha DC, Rackow EC. Influence of rheologic changes and platelet-neutrophil interactions on cell filtration in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5):1602-7. doi: 10.1164/ajrccm.161.5.9902105.
- Spiel AO, Derhaschnig U, Schwameis M, Bartko J, Siller-Matula JM, Jilma B. Effects of prasugrel on platelet inhibition during systemic endotoxaemia: a randomized controlled trial. Clin Sci (Lond). 2012 Nov;123(10):591-600. doi: 10.1042/CS20120194.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 november 2009
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
1 oktober 2010
Studie voltooiing (WERKELIJK)
1 november 2010
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
6 april 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
6 april 2010
Eerst geplaatst (SCHATTING)
7 april 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
11 juli 2011
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
8 juli 2011
Laatst geverifieerd
1 juli 2011
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- LPSP2Y12
- 2008-001320-32 (EUDRACT_NUMBER)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .