Proef met Otelixizumab voor adolescenten en volwassenen met nieuw gediagnosticeerde type 1 diabetes mellitus (auto-immuun): DEFEND-2 (DEFEND-2)

Placebo-vergelijker: placebo

Biologisch: Placebo

Infusie

Experimenteel: otelixizumab

Biologisch: Otelixizumab

infusie

Andere namen:

• monoklonaal antilichaam
• anti-CD3
• ChAglyCD3
• TRX4

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 2 uur gemengde maaltijd-gestimuleerde C-peptide Area Under Curve (AUC) (genormaliseerd voor een tijdsinterval van 120 minuten) in maand 12

C-peptide is een eiwit dat laat zien hoeveel insuline het lichaam aanmaakt. Gedurende 3 dagen voorafgaand aan de gemengde maaltijdtolerantietest werd de deelnemers gevraagd om een ​​uitgebalanceerd dieet te volgen. De test werd alleen uitgevoerd als de bloedglucosespiegel met vingerprik hoger was dan 70 mg per deciliter (mg/dL) en niet hoger dan 200 mg/dL. Door een gemengde maaltijd gestimuleerde C-peptide AUC was de oppervlakte onder de C-peptide/tijd-curve van tijd 0 tot 120 minuten, berekend met behulp van de trapeziumregel. Deze AUC werd genormaliseerd voor een tijdsinterval door deze te delen door 120 minuten (het aantal minuten waarover deze werd bepaald) en werd aangepast door Baseline C-peptide AUC als covariabele in de analyse op te nemen. De basislijn werd bepaald op dag 1. De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de waarde op maand 12 af te trekken van de basislijnwaarde.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 2 uur gemengde maaltijd-gestimuleerde C-peptide AUC (genormaliseerd voor een tijdsinterval van 120 minuten) in week 12 en 6 maanden

C-peptide is een eiwit dat laat zien hoeveel insuline het lichaam aanmaakt. Gedurende 3 dagen voorafgaand aan de gemengde maaltijdtolerantietest werd de deelnemers gevraagd om een ​​uitgebalanceerd dieet te volgen. De test werd alleen uitgevoerd als de bloedglucosespiegel via een vingerprik hoger was dan 70 mg/dL en niet hoger dan 200 mg/dL. Door een gemengde maaltijd gestimuleerde C-peptide AUC was de oppervlakte onder de C-peptide/tijd-curve van tijd 0 tot 120 minuten, berekend met behulp van de trapeziumregel. Deze AUC werd genormaliseerd voor een tijdsinterval door deze te delen door 120 minuten (het aantal minuten waarover deze werd bepaald) en werd aangepast door Baseline C-peptide AUC als covariabele in de analyse op te nemen. De basislijn werd gedefinieerd op dag 1. De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de post-basislijnwaarde af te trekken van de basislijnwaarde.

Verandering ten opzichte van baseline in gestimuleerde C-peptide gemiddelde AUC in week 12, maand 6, 12 en 18

C-peptide is een eiwit dat laat zien hoeveel insuline het lichaam aanmaakt. Gedurende 3 dagen voorafgaand aan de gemengde maaltijdtolerantietest werd de deelnemers gevraagd om een ​​uitgebalanceerd dieet te volgen. De test werd alleen uitgevoerd als de bloedglucosespiegel via een vingerprik hoger was dan 70 mg/dL en niet hoger dan 200 mg/dL. Door een gemengde maaltijd gestimuleerde C-peptide AUC was de oppervlakte onder de C-peptide/tijd-curve van tijd 0 tot 120 minuten, berekend met behulp van de trapeziumregel. Deze AUC werd genormaliseerd voor een tijdsinterval door deze te delen door 120 minuten (het aantal minuten waarover deze werd bepaald) en werd aangepast door Baseline C-peptide AUC als covariabele in de analyse op te nemen. De basislijn werd gedefinieerd op dag 1. De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de post-basislijnwaarde af te trekken van de basislijnwaarde.

Aantal deelnemers met responderstatus

Een deelnemer werd als responder beschouwd wanneer de deelnemer op het gegeven tijdstip: geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) had van minder dan of gelijk aan 6,5 procent en een gemiddeld dagelijks insulinegebruik van minder dan 0,5 internationale eenheid per kilogram per dag (IE/kg/dag ) gedurende 7 opeenvolgende dagen gedurende de 2 weken voorafgaand aan het bezoek.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in gemiddeld dagelijks insulinegebruik gedurende 7 opeenvolgende dagen tijdens de 2 weken voorafgaand aan de beoordeling

Het gemiddelde dagelijkse insulinegebruik gedurende 7 opeenvolgende dagen gedurende de 2 weken voorafgaand aan elk sleutelbezoek werd berekend als het gemiddelde van de waarden van de hoeveelheid insuline die per dag werd gebruikt op elk van de 7 opeenvolgende dagen. De basislijn werd gedefinieerd op dag 1. De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de post-basislijnwaarde af te trekken van de basislijnwaarde.

Verandering van baseline in HbA1c-waarden gedurende 7 opeenvolgende dagen tijdens de 2 weken voorafgaand aan de beoordeling

HbA1c-niveau werd geregistreerd op basislijn, maand 3, 6 en 12. Basislijn werd gedefinieerd op dag 1. Verandering ten opzichte van basislijn werd berekend door de post-basislijnwaarde af te trekken van de basislijnwaarde.

Gemiddeld aantal ernstige hypoglykemische gebeurtenissen en gedocumenteerde symptomatische hypoglykemische gebeurtenissen vanaf baseline tot maand 12

Ernstige hypoglykemie werd beschouwd als een gebeurtenis waarvoor de hulp van een andere persoon nodig was om actief koolhydraten, glucagon of andere reanimatieacties toe te dienen. Deze episodes kunnen gepaard gaan met voldoende neuroglycopenie om epileptische aanvallen of coma te veroorzaken. Plasmaglucosemetingen zijn mogelijk niet beschikbaar tijdens een dergelijke gebeurtenis, maar neurologisch herstel dat toe te schrijven is aan het herstel van plasmaglucose tot normaal wordt beschouwd als voldoende bewijs dat de gebeurtenis werd veroorzaakt door een lage plasmaglucoseconcentratie. Gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie werd beschouwd als een gebeurtenis waarbij typische symptomen van hypoglykemie gepaard gaan met een gemeten plasmaglucoseconcentratie van minder dan of gelijk aan 70 mg/dL en werd verzameld in (1) eCRF met behulp van twee formulieren - voor een enkele gebeurtenis en voor meerdere gebeurtenissen, en (2) het IVRS-systeem. Het aantal door deelnemers gerapporteerde hypoglykemische gebeurtenissen per deelnemer van ernstige hypoglykemie en gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie is gerapporteerd.

Percentage deelnemers met verandering ten opzichte van baseline in ernstige hypoglykemische gebeurtenissen en gedocumenteerde symptomatische hypoglykemische gebeurtenissen in maand 12

Ernstige hypoglykemie werd beschouwd als een gebeurtenis waarvoor de hulp van een andere persoon nodig was om actief koolhydraten, glucagon of andere reanimatieacties toe te dienen. Deze episodes kunnen gepaard gaan met voldoende neuroglycopenie om epileptische aanvallen of coma te veroorzaken. Plasmaglucosemetingen zijn mogelijk niet beschikbaar tijdens een dergelijke gebeurtenis, maar neurologisch herstel dat toe te schrijven is aan het herstel van plasmaglucose tot normaal wordt beschouwd als voldoende bewijs dat de gebeurtenis werd veroorzaakt door een lage plasmaglucoseconcentratie. Gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie werd beschouwd als een gebeurtenis waarbij typische symptomen van hypoglykemie gepaard gaan met een gemeten plasmaglucoseconcentratie van minder dan of gelijk aan 70 mg/dL en werd verzameld in (1) eCRF met behulp van twee formulieren - voor een enkele gebeurtenis en voor meerdere gebeurtenissen, en (2) het IVRS-systeem. Het percentage deelnemers met incidentie van ernstige hypoglykemie en gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie is gerapporteerd.

Samengestelde rangsom: HbA1c en exogeen insulinegebruik na 6 en 12 maanden

O'Brien-gemiddelde-ranganalyses werden uitgevoerd op een tweedelige samenstelling van het voor de basislijn aangepaste HbA1c-niveau en het voor de basislijn aangepaste gemiddelde totale dagelijkse insulinegebruik per kg lichaamsgewicht in de otelixizumab-groep in vergelijking met de placebogroep op maand 6 en 12. Baseline-aanpassing werd gebruikt om de potentiële impact van onevenwichtigheden in baseline-niveaus tussen behandelingsgroepen op de behandelingsvergelijkingen op latere tijdstippen te verminderen. Voor de gemiddelde rangordeanalyse van O'Brien op een bepaald tijdstip werden aangepaste HbA1c-waarden (voor beide behandelingsgroepen samen) en aangepaste waarden voor gemiddeld dagelijks insulinegebruik gerangschikt van klein naar groot. Voor elke deelnemer werden de HbA1c- en insulinegebruiksrangen bij elkaar opgeteld, waardoor een samengestelde rangorde ontstond. Vervolgens werd een behandelingsvergelijkingstest uitgevoerd op de samengestelde rangen. Als de behandeling met otelixizumab effectief was op dit samengestelde eindpunt, dan was het gemiddelde van de rangensom in de otelixizumab-groep kleiner dan het gemiddelde van de rangensom in de placebogroep.

Samengestelde rangsom: C-peptide AUC, HbA1c en exogeen insulinegebruik na 6 en 12 maanden

O'Brien-analyses werden uitgevoerd op een driedelige samenstelling van HbA1c-niveau, C-peptide AUC en gemiddeld dagelijks insulinegebruik in de otelixizumab-groep vergeleken met de placebogroep op maand 6 en maand 12. De drie variabelen zijn aangepast voor basislijnwaarden. Baseline-aanpassing werd gebruikt om de potentiële impact van onevenwichtigheden in baseline-niveaus tussen behandelingsgroepen op de behandelingsvergelijkingen op latere tijdstippen te verminderen. Het gebruik van HbA1c en insuline werd gerangschikt van klein naar groot, en de AUC van C-peptide werd gerangschikt van groot naar klein. Als de behandeling met otelixizumab effectief was op het samengestelde eindpunt, dan was het gemiddelde van de rangensom in de otelixizumab-groep kleiner dan het gemiddelde van de rangensom in de placebogroep.