Paclitaxel met of zonder virale therapie bij de behandeling van patiënten met recidiverend of aanhoudend ovariumepitheel, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker
29 augustus 2020 bijgewerkt door: National Cancer Institute (NCI)
Een gerandomiseerde fase II-evaluatie van wekelijkse paclitaxel (NSC# 673089) versus wekelijkse paclitaxel met oncolytisch reovirus (Reolysin NSC # 729968) bij de behandeling van recidiverende of aanhoudende ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker
Deze gerandomiseerde fase II-studie bestudeert de bijwerkingen en hoe goed het geven van paclitaxel met of zonder virale therapie werkt bij de behandeling van patiënten met eierstokepitheel-, eileider- of primaire peritoneale kanker die is teruggekomen.
Geneesmiddelen die bij chemotherapie worden gebruikt, zoals paclitaxel, werken op verschillende manieren om de groei van tumorcellen te stoppen, ofwel door de cellen te doden, door te voorkomen dat ze zich delen of door ze te stoppen met verspreiden.
Virale therapie kan mogelijk tumorcellen doden zonder normale cellen te beschadigen.
Het gelijktijdig toedienen van paclitaxel en virale therapie kan meer tumorcellen doden.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Het schatten van de risicoverhouding voor progressievrije overleving van de combinatie van wekelijks paclitaxel met Reolysin (wildtype reovirus) en wekelijks paclitaxel alleen bij patiënten met aanhoudende of recidiverende eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker.
II. Het bepalen van de frequentie en ernst van bijwerkingen geassocieerd met behandeling met wekelijks alleen paclitaxel en wekelijks paclitaxel met REOLYSIN zoals beoordeeld door Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Het schatten van de progressievrije overleving en de totale overleving van patiënten die wekelijks met alleen paclitaxel en wekelijks paclitaxel met REOLYSIN werden behandeld.
II. Om het percentage patiënten te schatten (en te vergelijken) dat reageert op het regime in elke tak van het onderzoek (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1 met meetbare patiënten en door kankerantigeen [CA]-125 voor die patiënten met alleen detecteerbare ziekte).
III. Karakteriseren en vergelijken van progressievrije overleving en algehele overleving bij patiënten met meetbare ziekte (RECIST 1.1-criteria) en patiënten met detecteerbare (niet-meetbare) ziekte.
OVERZICHT: Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.
ARM I: Patiënten krijgen paclitaxel intraveneus (IV) gedurende 1 uur op dag 1, 8 en 15.
ARM II: Patiënten krijgen paclitaxel zoals in arm I en wildtype reovirus IV gedurende 1 uur op dag 1-5.
In beide armen wordt de behandeling om de 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na afronding van de studiebehandeling worden patiënten elke 3 maanden gedurende 2 jaar gevolgd en vervolgens elke 6 maanden gedurende 3 jaar.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
108
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
Burbank, California, Verenigde Staten, 91505
- Providence Saint Joseph Medical Center/Disney Family Cancer Center
-
Mountain View, California, Verenigde Staten, 94040
- Palo Alto Medical Foundation-Gynecologic Oncology
-
-
Connecticut
-
Hartford, Connecticut, Verenigde Staten, 06105
- Smilow Cancer Hospital Care Center at Saint Francis
-
-
Georgia
-
Gainesville, Georgia, Verenigde Staten, 30501
- Northeast Georgia Medical Center-Gainesville
-
-
Idaho
-
Boise, Idaho, Verenigde Staten, 83706
- Saint Alphonsus Cancer Care Center-Boise
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
- Indiana University/Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48106
- Saint Joseph Mercy Hospital
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48106
- Michigan Cancer Research Consortium NCORP
-
Dearborn, Michigan, Verenigde Staten, 48124
- Beaumont Hospital - Dearborn
-
Detroit, Michigan, Verenigde Staten, 48236
- Ascension Saint John Hospital
-
Flint, Michigan, Verenigde Staten, 48503
- Hurley Medical Center
-
Grand Blanc, Michigan, Verenigde Staten, 48439
- Genesys Regional Medical Center
-
Jackson, Michigan, Verenigde Staten, 49201
- Allegiance Health
-
Lansing, Michigan, Verenigde Staten, 48912
- Sparrow Hospital
-
Livonia, Michigan, Verenigde Staten, 48154
- Saint Mary Mercy Hospital
-
Pontiac, Michigan, Verenigde Staten, 48341
- Saint Joseph Mercy Oakland
-
Port Huron, Michigan, Verenigde Staten, 48060
- Lake Huron Medical Center
-
Saginaw, Michigan, Verenigde Staten, 48601
- Ascension Saint Mary's Hospital
-
Warren, Michigan, Verenigde Staten, 48093
- Saint John Macomb-Oakland Hospital
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Verenigde Staten, 55905
- Mayo Clinic in Rochester
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Verenigde Staten, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
-
Nevada
-
Las Vegas, Nevada, Verenigde Staten, 89169
- Women's Cancer Center of Nevada
-
-
New Mexico
-
Albuquerque, New Mexico, Verenigde Staten, 87102
- University of New Mexico Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Concord, North Carolina, Verenigde Staten, 28025
- Atrium Health Cabarrus/LCI-Concord
-
Winston-Salem, North Carolina, Verenigde Staten, 27157
- Wake Forest University Health Sciences
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44106
- Case Western Reserve University
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44111
- Cleveland Clinic Cancer Center/Fairview Hospital
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
Mayfield Heights, Ohio, Verenigde Staten, 44124
- Hillcrest Hospital Cancer Center
-
Mentor, Ohio, Verenigde Staten, 44060
- UH Seidman Cancer Center at Lake Health Mentor Campus
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Verenigde Staten, 73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Verenigde Staten, 02905
- Women and Infants Hospital
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
-
Virginia
-
Roanoke, Virginia, Verenigde Staten, 24016
- Carilion Clinic Gynecological Oncology
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Vrouw
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten moeten recidiverend of aanhoudend epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom hebben; histologische documentatie van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist via het pathologierapport
Patiënten moeten een meetbare ziekte of een detecteerbare (niet-meetbare) ziekte hebben:
- Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter); elke laesie moet >= 10 mm zijn bij meting door middel van computertomografie [CT], magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of >= 20 mm gemeten met een thoraxfoto; lymfeklieren moeten > 15 mm in de korte as zijn bij meting met CT of MRI
Detecteerbare (niet-meetbare) ziekte wordt gedefinieerd als geen meetbare ziekte hebben, maar ten minste een van de volgende aandoeningen hebben:
- Basiswaarden van CA-125 ten minste 2 x bovengrens van normaal (ULN);
- Ascites en/of pleurale effusie toegeschreven aan tumor;
- Solide en/of cystische afwijkingen op radiografische beeldvorming die niet voldoen aan de RECIST 1.1-definities voor doellaesies
- Patiënt met meetbare ziekte moet ten minste één "doellaesie" hebben om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1; tumoren binnen een eerder bestraald veld zullen worden aangemerkt als "niet-doel"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om de persistentie te bevestigen ten minste 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie
- Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor een protocol van de gynaecologische oncologiegroep (GOG) met hogere prioriteit, als dat bestaat; in het algemeen zou dit verwijzen naar elk actief GOG fase III-protocol of protocol voor zeldzame tumoren voor dezelfde patiëntenpopulatie
Patiënten die één eerder regime hebben gekregen, moeten een GOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben
- Patiënten die twee of drie eerdere regimes hebben gekregen, moeten een GOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben
Herstel van effecten van recente chirurgie, radiotherapie of chemotherapie:
- Patiënten moeten vrij zijn van actieve infecties waarvoor antibiotica nodig zijn (met uitzondering van ongecompliceerde urineweginfectie [UTI])
- Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormonale therapie dient minimaal één week voor aanmelding te worden gestaakt; voortzetting van hormoonvervangingstherapie is toegestaan
- Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief chemotherapie, biologische/gerichte en immunologische middelen, moet ten minste drie weken voorafgaand aan registratie worden stopgezet
- Patiënten moeten eerder een op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van de primaire ziekte dat carboplatine, cisplatine of een andere organoplatinaverbinding bevat; deze initiële behandeling kan bestaan uit intraperitoneale therapie, consolidatie, niet-cytotoxische middelen (biologisch/gericht) of verlengde therapie toegediend na chirurgische of niet-chirurgische beoordeling; als patiënten werden behandeld met paclitaxel voor hun primaire ziekte, kan dit wekelijks of elke 3 weken zijn gegeven
- Patiënten mogen, maar zijn niet verplicht, twee aanvullende cytotoxische regimes voor de behandeling van recidiverende of aanhoudende ziekte, met niet meer dan 1 niet-platina, niet-taxaan regime; behandeling met wekelijks paclitaxel voor recidiverende of aanhoudende ziekte is NIET toegestaan
Patiënten mogen, maar zijn niet verplicht, niet-cytotoxische (biologische/gerichte) therapie krijgen als onderdeel van hun primaire behandelingsregime; patiënten mogen, maar zijn niet verplicht, niet-cytotoxische (biologische/gerichte) therapie krijgen als onderdeel van hun behandeling voor recidiverende of aanhoudende ziekte en/of als behandeling voor recidiverende of aanhoudende ziekte; als niet-cytotoxische (biologische/gerichte) therapie alleen wordt gegeven (d.w.z. niet in combinatie met cytotoxische chemotherapie), telt deze NIET als eerder regime
- Voor de doeleinden van deze studie tellen poly (adenosine difosfaat [ADP]-ribose) polymerase (PARP)-remmers NIET mee als eerder regime wanneer ze alleen worden gegeven (d.w.z. niet in combinatie met cytotoxische chemotherapie).
- Patiënten die slechts één eerder cytotoxisch regime hebben gekregen (op platina gebaseerd regime voor de behandeling van primaire ziekte), een platina-vrij interval van minder dan 12 maanden moeten hebben, of bij wie progressie is opgetreden tijdens een op platina gebaseerde therapie, of aanhoudende ziekte hebben na een platina-behandeling -gebaseerde therapie
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
- Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
- Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dL
- Creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens normaal (ULN)
- Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN
- Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) kleiner dan of gelijk aan 3 x ULN
- Alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 2,5 x ULN
- Neuropathie (sensorisch en motorisch) minder dan of gelijk aan graad 1
- Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en een effectieve vorm van anticonceptie toepassen; (zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie)
- Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en autorisatie hebben ondertekend die het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie toestaat
- Patiënten moeten voldoen aan de toelatingseisen zoals gespecificeerd
- Patiënten moeten direct contact met ernstig verzwakte personen kunnen vermijden, zoals patiënten die recent een beenmerg- of orgaantransplantatie hebben ondergaan of patiënten met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids); contact moet worden vermeden op de dagen van de behandeling met Reolysin en gedurende de 2 dagen na de behandeling met Reolysin
- Patiënten moeten direct contact met zwangere of zogende vrouwen en baby's kunnen vermijden terwijl ze Reolysin krijgen; contact moet worden vermeden op de dagen van de behandeling met Reolysin en gedurende de 2 dagen na de behandeling met Reolysin
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt die eerder is behandeld met Reolysin of een ander oncolytisch virus; patiënten die eerder zijn behandeld met wekelijks paclitaxel voor recidiverende of aanhoudende ziekte
- Patiënten met een voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker en andere specifieke maligniteiten, worden uitgesloten als er in de afgelopen drie jaar enig bewijs is van andere maligniteiten; patiënten worden ook uitgesloten als hun eerdere kankerbehandeling een contra-indicatie vormt voor deze protocoltherapie
- Patiënten die in de afgelopen drie jaar eerder radiotherapie hebben gekregen in enig deel van de buikholte of het bekken, ANDERS DAN voor de behandeling van eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker, zijn uitgesloten; eerdere bestraling voor gelokaliseerde kanker van de borst, het hoofd en de nek of de huid is toegestaan, op voorwaarde dat deze meer dan drie jaar voorafgaand aan de registratie is voltooid en de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
- Patiënten die in de afgelopen drie jaar eerder chemotherapie hebben gekregen voor een buik- of bekkentumor ANDERS DAN voor de behandeling van eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker, zijn uitgesloten; patiënten mogen eerder adjuvante chemotherapie hebben gekregen voor gelokaliseerde borstkanker, op voorwaarde dat deze meer dan drie jaar voorafgaand aan de registratie is voltooid en de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
- Patiënten met een voorgeschiedenis van primaire endometriumkanker worden uitgesloten, tenzij aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: stadium niet hoger dan I-B; niet meer dan oppervlakkige myometriuminvasie, zonder vasculaire of lymfatische invasie; geen slecht gedifferentieerde subtypes, waaronder papillair ernstige, clear cell of andere International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) graad 3 laesies
- Patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C zijn uitgesloten vanwege het risico op virale infectiviteit van Reolysin, daarom komen patiënten met een pre-existente infectie niet in aanmerking.
- Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder chronische orale steroïden (bij een equivalente dosis hoger dan prednison 5 mg per dag)
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt terwijl de moeder wordt behandeld met de middelen in deze klinische studie
- Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na de eerste datum van de studietherapie
- Voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie) of hartritmestoornissen die antiaritmica vereisen (behalve atriumfibrilleren die goed onder controle is met antiaritmica)
- Troponine > ULN
- Baseline ejectiefractie < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of multi gated acquisitie scan (MUGA)
- New York Heart Association (NYHA) klasse II of groter congestief hartfalen
- Geschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding binnen zes maanden na de eerste datum van studietherapie
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Arm I (paclitaxel)
Patiënten krijgen paclitaxel IV gedurende 1 uur op dag 1, 8 en 15.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm II (paclitaxel en wildtype reovirus)
Patiënten krijgen paclitaxel zoals in arm I en wildtype reovirus IV gedurende 1 uur op dag 1-5.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
IV gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Ongeveer 4,5 jaar.
|
Tijd vanaf binnenkomst van patiënt tot progressie, overlijden of datum laatst gezien.
Progressie wordt gedefinieerd met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), als een toename van 20% van de som van de langste diameter van doellaesies, of een meetbare toename van een niet-doellaesie, of het verschijnen van nieuwe laesies
|
Ongeveer 4,5 jaar.
|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen Graad 3 of hoger zoals beoordeeld door CTCAE versie 4.0
Tijdsspanne: ongeveer 4,5 jaar
|
De frequentie en ernst van graad 3 en hoger toxiciteiten zijn getabelleerd.
|
ongeveer 4,5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers met tumorrespons volgens RECIST
Tijdsspanne: ongeveer 4,5 jaar
|
Deelnemers met volledige en gedeeltelijke tumorrespons door RECIST.
Beoordelingscriteria per respons bij vaste tumoren (RECIST v1.1) voor doellaesies en beoordeeld met MRI: volledige respons (CR), verdwijning van alle doellaesies; Gedeeltelijke respons (PR), >=30% afname in de som van de langste diameter van doellaesies; Algehele respons (OR) = CR + PR
|
ongeveer 4,5 jaar
|
|
Mediane totale overleving (OS) per behandelingsgroep
Tijdsspanne: Nadat de patiënte stopt met de protocoltherapie, wordt ze gedurende 2 jaar elk kwartaal gevolgd, en nog eens 3 jaar halfjaarlijks, ongeveer 4,5 jaar.
|
Tijd vanaf randomisatie patiënt tot overlijden of datum laatst gezien.
|
Nadat de patiënte stopt met de protocoltherapie, wordt ze gedurende 2 jaar elk kwartaal gevolgd, en nog eens 3 jaar halfjaarlijks, ongeveer 4,5 jaar.
|
|
Tumorrespons door CA125
Tijdsspanne: Voor elke cyclus ongeveer 4,5 jaar.
|
Percentage deelnemers met volledige en gedeeltelijke tumorrespons volgens CA125.
|
Voor elke cyclus ongeveer 4,5 jaar.
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: David E Cohn, NRG Oncology
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
6 december 2010
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 juni 2015
Studie voltooiing (Werkelijk)
17 juli 2020
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
9 september 2010
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
9 september 2010
Eerst geplaatst (Schatting)
10 september 2010
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
16 september 2020
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
29 augustus 2020
Laatst geverifieerd
1 augustus 2020
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Ziekte attributen
- Carcinoom
- Herhaling
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antineoplastische middelen
- Tubuline-modulatoren
- Antimitotische middelen
- Mitose modulatoren
- Antineoplastische middelen, fytogeen
- Paclitaxel
- Albumine-gebonden paclitaxel
Andere studie-ID-nummers
- NCI-2011-02654 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA180868 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- U10CA027469 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- CDR0000684693
- GOG-0186H (Andere identificatie: CTEP)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .