Protocol voor milde stimulatie versus microdosis Gonadotropine-releasing hormoonagonist Flare-up-protocol bij arme responders

Ondanks de vooruitgang in geassisteerde voortplantingstechnologie (ART), is het voorkeursprotocol voor arme responders nog steeds controversieel. Het beheer van arme responders bestaat voor 10% uit ART-cycli.

De respons op gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) is lager wat betreft het oestradiolgehalte (E₂), het aantal verkregen oöcyten en het aantal bevruchtingen, implantaties en zwangerschappen bij patiënten met een lage ovariële reserve. Bovendien worden bij deze vrouwen vaker embryo's van slechte kwaliteit waargenomen dan bij normoresponders, en de toename van het annuleringspercentage en de toediening van gonadotrofinedoses zijn opmerkelijke resultaten bij slechte responders. Er zijn verschillende criteria geïntroduceerd voor slechte responders. definitie. Er zijn verschillende strategieën beschikbaar om de uitkomst van ART-cycli bij patiënten met een slechte respons te verbeteren. Deze modaliteiten omvatten het gebruik van: hoge FSH-dosis, stop GnRH-agonistprotocol, toevoeging van groeihormoon, transdermaal testosteron, aromataseremmer, GnRH-antagonist en recombinant FSH (r-FSH); terwijl de verbetering van het zwangerschapspercentage vrij laag was.

Het meest gebruikte protocol voor ovariële stimulatie is microdosis GnRH-agonist flare bij slechte responders. Sommige onderzoekers concludeerden dat het gebruik van GnRH-agonist "zelfs in lagere doses" leidde tot langdurige stimulatie en verhoogde de kosten zonder het IVF-resultaat te verbeteren. Bovendien verhoogde deze methode LH, progesteron en androgeen van het serum in de folliculaire fase, wat een nadelig effect had op de groei van de follikels en de kwaliteit van de eicel.

Gelijktijdige behandeling met clomifeencitraat met gonadotropine en antagonist is een van de aanbevolen protocollen bij patiënten met een slechte respons. Clomifeencitraat verhoogt endogeen FSH versus agonist in microdosisprotocol. Het verlagen van de doses gebruikt gonadotropine en de duur van de stimulatie zijn de gunstige effecten in de COH-cyclus.

Het doel van deze studie was het vergelijken van CC/gonadotropine/antagonist- en GnRH-agonist-flare-protocollen op de IVF-uitkomst bij arme responders.

Materialen en methoden Onderzoeksopzet Dit onderzoek was een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie met 159 patiënten met een slechte respons die in aanmerking kwamen voor IVF. Vrouwen van ≥ 38 jaar oud die een of meer eerdere mislukte IVF-cycli hadden waarbij drie of minder oöcyten werden verkregen en/of serum E2-spiegel op de dag van hCG-toediening ≤ 500 pg/ml was, werden in deze studie opgenomen. Patiënten met een BMI > 30, endocriene of metabole stoornissen, een voorgeschiedenis van ovariële chirurgie, ernstige endometriose en ernstige mannelijke factor (azospermie) werden uitgesloten van het onderzoek. Patiënten werden verdeeld in twee groepen, 79 vrouwen in groep I kregen CC/gonadotropine/antagonist (mild protocol) en 80 vrouwen in groep II kregen microdosis GnRH-agonist flare (microdose protocol). Er werd een methode van computergegenereerde randomisatie gebruikt.

Behandelingsprotocollen Alle vrouwen kregen gedurende 21 dagen een oraal anticonceptiemiddel dat begon op de eerste dag van de vorige cyclus. In groep I werd stimulatie uitgevoerd door toediening van clomifeencitraat (Iran-hormoon, Teheran, Iran) 100 mg vanaf dag 3 van de onttrekkingsbloeding tot dag 7 van de cyclus en gonadotropine-stimulatie met 225-300 IE per dag, recombinant FSH (r-FSH) SC of hMG IM werden gestart vanaf dag 5 van de cyclus. In groep II werd ovariële stimulatie gestart met GnRH-agonist, busereline (Suprefact, Aventis Pharma, Frankfurt, Duitsland) 50 µg SC tweemaal daags vanaf cyclusdag 2 van onttrekkingsbloeding. Na twee dagen werd 225-300 IE/dag recombinant FSH (r-FSH) SC of hMG IM toegediend.

De ovariële respons werd gecontroleerd door middel van seriële echografie-onderzoeken en evaluatie van serum-E₂-spiegels, waarna de doses gonadotropine in beide groepen naar behoefte werden aangepast.

In groep I, wanneer ten minste één follikel met een gemiddelde diameter van ≥ 14 mm werd waargenomen, werd 0,25 mg GnRH-antagonist (ganirelix, Organon, nederland) SC dagelijks gestart en voortgezet tot hCG-injectie. Urinair Humaan choriongonadotrofine 10.000 IE werd intramusculair toegediend wanneer in beide groepen ten minste twee follikels een gemiddelde diameter van 18 mm bereikten. Ook werden de dikte van het endometrium en het E₂-serumgehalte gemeten op de dag van de hCG-injectie. De eicel werd 34-36 uur na de hCG-injectie verwijderd en conventionele IVF of intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) werd naar behoren uitgevoerd. Alle embryo's werden gescoord op het aantal, de grootte, de vorm, de symmetrie en het uiterlijk van de blastomeren in het cytoplasma, en de aanwezigheid van anucleaire cytoplasmatische fragmentatie.

Op basis van het aantal en de kwaliteit van de beschikbare embryo's en de leeftijd van de patiënt werden één tot vijf embryo's teruggeplaatst op dag 2 of 3 na het ophalen van de eicel onder echografische begeleiding met een CCD-embryotransferkatheter (Laboratory CCD, Parijs, Frankrijk). Luteale ondersteuning met progesteron 100 mg per dag IM werd gestart op de dag van het ophalen van de eicel en werd voortgezet totdat de foetale hartactiviteit op echografie werd gedocumenteerd.

Cyclusannulering werd gedefinieerd als drie groepen: [1] slechte ovariële respons: minder dan twee groeiende follikels op transvaginale echografie en een E₂-waarde < 200 pg/ml op dag 7 van stimulatie; [2] mislukte eicelpunctie: geen verkregen eicel op de dag van de eierstokpunctie; [3] mislukte bevruchting: geen bevruchte eicel na IVF/ICSI.