Een studie van carboplatine, cetuximab en RAD001 bij gevorderde hoofd-halskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) die niet eerder is bestraald. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
• Histologisch of cytologisch bewezen plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN).
• Patiënten met recidiverend, refractair of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, orofarynx en larynx, hypofarynx of neusbijholten, en onbekende primaire SCCHN die niet reageerden op, of terugvielen van eerdere chemoradiotherapie voor definitieve behandeling van de ziekte.
• Evalueerbare locoregionale en/of gemetastaseerde ziekte volgens RECIST-criteria (zie rubriek 6) die niet geschikt is voor behandeling door primaire chirurgische resectie of radiotherapie.
• Patiënten hebben mogelijk geen eerdere chemotherapie gehad voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten mogen geen kandidaat zijn voor curatieve therapie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Levensverwachting van ≥ 4 maanden.

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van het volgende:

  • Hemoglobine ≥ 9,0/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 of een protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen normale grenzen LMW) heparine gedurende > 2 weken op het moment van randomisatie)
  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN
• Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksproduct. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten tijdens het onderzoek een effectieve anticonceptiemethode gebruiken, op een zodanige manier dat het risico op mislukking tot een minimum wordt beperkt. Voorafgaand aan de studie-inschrijving moet het WOCBP op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek en de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap. Bovendien moeten mannen die deelnemen aan dit onderzoek de risico's voor elke seksuele partner die zwanger kan worden begrijpen en een effectieve anticonceptiemethode toepassen. Alle WOCBP's moeten worden geïnstrueerd om onmiddellijk contact op te nemen met de onderzoeker als ze vermoeden dat ze zwanger kunnen zijn (bijv. gemiste of late menstruatie) op enig moment tijdens deelname aan het onderzoek.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het starten van protocolspecifieke procedures. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg. Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten kunnen lezen, begrijpen en geïnformeerde toestemming kunnen geven om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve voor curatief behandeld basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of gelokaliseerde prostaatkanker met een huidig ​​prostaatspecifiek antigeen (PSA) < 1,0 mg/dl op 2 opeenvolgende evaluaties met een tussenpoos van minimaal 3 maanden, met de meest recente evaluatie binnen 4 weken na aanvang van de studie.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen. Patiënten met neurologische symptomen moeten een CT-scan/MRI van de hersenen ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten.
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.).
• Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 4 weken.
• Elke onopgeloste toxiciteit (behalve alopecia) groter dan NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0 graad 2 van eerdere systemische antikankertherapie.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor RAD001 (everolimus) of andere rapamycinen (sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen ervan, of voor cetuximab.
• Eerdere therapie met Cetuximab is toegestaan, op voorwaarde dat het deel uitmaakte van een definitieve therapie en geen deel uitmaakte van de behandeling van recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
• Eerdere ernstige infusiereactie op een monoklonaal antilichaam.
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen.
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
  • Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) die 50% is van de normaal voorspelde waarde en/of 02-verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
  • Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis
• Abnormale leverfunctietesten (LFT's) als volgt: totaal bilirubine (TB) > 1,5x ULN, alanineaminotransferase (ALAT) > 1,25x ULN en/of alkalische fosfatase > 2,5 x ULN (behalve wanneer LFT's worden toegeschreven aan gemetastaseerd SCCHN, waarbij geval moeten TB, ALT en alkalische fosfatase ≤ NCI-CTCAE, v3.0 graad 1) zijn.
• Absoluut aantal neutrofielen < 1000/mm3 of bloedplaatjes < 100.000/mm3.
• Een bekende geschiedenis van hiv-seropositiviteit.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RAD001 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode. (WOCBP moet binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van RAD001 een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben).
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.