Une étude sur le carboplatine, le cetuximab et le RAD001 dans le cancer avancé de la tête et du cou

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) qui n'a pas été irradié auparavant. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) prouvé histologiquement ou cytologiquement.
• Patients atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent, réfractaire ou métastatique de la cavité buccale, de l'oropharynx et du larynx, de l'hypopharynx ou du sinus paranasal, et d'un SCCHN primitif inconnu qui n'ont pas répondu ou ont rechuté après une chimioradiothérapie antérieure pour le traitement définitif de la maladie.
• Maladie locorégionale et/ou métastatique évaluable selon les critères RECIST (voir section 6) qui ne se prête pas à un traitement par résection chirurgicale primaire ou radiothérapie.
• Les patients peuvent ne pas avoir eu de chimiothérapie antérieure pour une maladie récurrente ou métastatique.
• Les patients ne doivent pas être candidats à un traitement curatif.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Espérance de vie ≥ 4 mois.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluée par les éléments suivants :

  • Hémoglobine ≥ 9,0/dl
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC ) ≥ 1500/mm3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique)
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou un temps de prothrombine (TP) et un temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les limites normales (L'anticoagulation est autorisée si INR cible ≤ 1,5 sur une dose stable de warfarine ou sur une dose stable de bas poids moléculaire ( LMW) héparine pendant > 2 semaines au moment de la randomisation)
  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première réception du produit expérimental. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, le WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception. Tous les WOCBP doivent être informés de contacter immédiatement l'investigateur s'ils soupçonnent qu'ils pourraient être enceintes (par exemple, menstruations manquées ou tardives) à tout moment pendant la participation à l'étude.
• Consentement éclairé signé avant de commencer les procédures spécifiques au protocole. Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs. Les patients ou leurs représentants légaux doivent être capables de lire, comprendre et donner leur consentement éclairé pour participer à l'essai.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires et des carcinomes épidermoïdes de la peau traités curativement, des néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN) ou des cancers de la prostate localisés avec un antigène spécifique de la prostate (PSA) actuel < 1,0 mg/dL sur 2 évaluations successives à au moins 3 mois d'intervalle, avec la dernière évaluation dans les 4 semaines suivant l'entrée aux études.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées. Les patients présentant des symptômes neurologiques doivent subir une tomodensitométrie/IRM du cerveau pour exclure une métastase cérébrale.
• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.).
• Traitement antérieur avec tout médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes.
• Toute toxicité non résolue (à l'exception de l'alopécie) supérieure aux critères de toxicité communs du NCI pour les effets indésirables (CTCAE) v3.0 grade 2 d'un traitement anticancéreux systémique antérieur.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
• Patients présentant une hypersensibilité connue au RAD001 (évérolimus) ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients, ou au cétuximab.
• Un traitement antérieur par cetuximab sera autorisé à condition qu'il fasse partie d'un traitement définitif et non d'un traitement pour une maladie récurrente ou métastatique.
• Antécédents de réaction sévère à la perfusion d'un anticorps monoclonal.
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou de la saturation en 02 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN
  • Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
  • Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante
• Anomalies des tests de la fonction hépatique (LFT) comme suit : bilirubine totale (TB) > 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) > 1,25 x LSN et/ou phosphatase alcaline > 2,5 x LSN (sauf lorsque les LFT sont attribués à un SCCHN métastatique, dans lequel cas, TB, ALT et phosphatase alcaline doivent être ≤ NCI-CTCAE, v3.0 grade 1).
• Nombre absolu de neutrophiles < 1 000/mm3 ou plaquettes < 100 000/mm3.
• Antécédents connus de séropositivité au VIH.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de RAD001 (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patients avec une diathèse hémorragique active.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception. (WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration de RAD001).
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.