Eine Studie zu Carboplatin, Cetuximab und RAD001 bei fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden.
• Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN).
• Patienten mit rezidivierendem, refraktärem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx und des Larynx, des Hypopharynx oder der Nasennebenhöhlen und unbekanntem primärem SCCHN, die auf eine vorherige Radiochemotherapie zur endgültigen Behandlung der Erkrankung nicht ansprachen oder einen Rückfall erlitten.
• Auswertbare lokoregionäre und/oder metastasierende Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien (siehe Abschnitt 6), die nicht für eine Behandlung durch primäre chirurgische Resektion oder Strahlentherapie geeignet ist.
• Die Patienten hatten möglicherweise keine vorherige Chemotherapie für rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen.
• Patienten dürfen keine Kandidaten für eine kurative Therapie sein.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Lebenserwartung ≥ 4 Monate.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:

  • Hämoglobin ≥ 9,0/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung)
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder eine Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb normaler Grenzen (Antikoagulation ist zulässig, wenn die Ziel-INR ≤ 1,5 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder einer stabilen Dosis mit niedrigem Molekulargewicht ( LMW) Heparin für > 2 Wochen zum Zeitpunkt der Randomisierung)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Aufnahme in die Studie muss WOCBP über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren. Alle WOCBP sollten angewiesen werden, den Prüfarzt unverzüglich zu kontaktieren, wenn sie vermuten, dass sie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienteilnahme schwanger sein könnten (z. B. ausbleibende oder verspätete Menstruation).
• Unterschriebene Einverständniserklärung vor Beginn protokollspezifischer Verfahren. Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann. Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die Studie zu lesen, zu verstehen und ihre informierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnestisch bekannte bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut, zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) oder lokalisiertem Prostatakrebs mit einem aktuellen prostataspezifischen Antigen (PSA) < 1,0 mg/dL an 2 aufeinanderfolgende Bewertungen im Abstand von mindestens 3 Monaten, wobei die letzte Bewertung innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn erfolgt.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen. Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer CT/MRT des Gehirns unterziehen, um eine Hirnmetastasierung auszuschließen.
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 4 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.).
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen.
• Jede ungelöste Toxizität (außer Alopezie), die größer ist als die NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0 Grad 2 aus einer vorherigen systemischen Krebstherapie.
• Patienten, die zuvor mit einem Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen RAD001 (Everolimus) oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder ihre Hilfsstoffe oder gegen Cetuximab.
• Eine vorherige Therapie mit Cetuximab ist zulässig, vorausgesetzt, sie war Teil einer endgültigen Therapie und nicht Teil einer Behandlung für rezidivierende oder metastasierte Erkrankungen.
• Frühere schwere Infusionsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
• Abnormale Leberfunktionstests (LFTs) wie folgt: Gesamtbilirubin (TB) > 1,5 x ULN, Alaninaminotransferase (ALT) > 1,25 x ULN und/oder alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN (außer wenn LFTs auf metastasierendes SCCHN zurückzuführen sind, bei denen Fall müssen TB, ALT und alkalische Phosphatase ≤ NCI-CTCAE, v3.0 Grad 1 sein).
• Absolute Neutrophilenzahl < 1000/mm3 oder Thrombozyten < 100.000/mm3.
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von RAD001 erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von RAD001 einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest aufweisen).
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.