Uno studio su carboplatino, cetuximab e RAD001 nel carcinoma avanzato della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) che non sia stato precedentemente irradiato. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo istologicamente o citologicamente provato (SCCHN).
• Pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente, refrattario o metastatico del cavo orale, dell'orofaringe e della laringe, dell'ipofaringe o dei seni paranasali e SCCHN primario sconosciuto che non hanno risposto o sono ricaduti da una precedente chemioradioterapia per il trattamento definitivo della malattia.
• Malattia locoregionale e/o metastatica valutabile secondo i criteri RECIST (vedere Sezione 6) che non è appropriata per il trattamento mediante resezione chirurgica primaria o radioterapia.
• I pazienti potrebbero non essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per malattia ricorrente o metastatica.
• I pazienti non devono essere candidati alla terapia curativa.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Aspettativa di vita ≥ 4 mesi.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

  • Emoglobina ≥ 9,0/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro i limiti normali (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile a basso peso molecolare ( LMW) eparina per > 2 settimane al momento della randomizzazione)
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di ricevere per la prima volta il prodotto sperimentale. Le donne sessualmente attive in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale potenzialmente fertile e dovrebbero praticare un metodo efficace di controllo delle nascite. Tutti i WOCBP devono essere istruiti a contattare immediatamente lo Sperimentatore se sospettano di essere incinta (ad esempio, periodo mestruale mancato o ritardato) in qualsiasi momento durante la partecipazione allo studio.
• Consenso informato firmato prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche. I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di leggere, comprendere e fornire il consenso informato a partecipare alla sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Storia di precedente tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali e del carcinoma a cellule squamose della pelle trattati in modo curativo, neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) o carcinoma prostatico localizzato con un antigene prostatico specifico (PSA) < 1,0 mg/dl su 2 valutazioni successive a distanza di almeno 3 mesi, con la valutazione più recente entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee. I pazienti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TAC/MRI del cervello per escludere metastasi cerebrali.
• - Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.).
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti.
• Qualsiasi tossicità irrisolta (tranne l'alopecia) superiore al grado 2 NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0 dalla precedente terapia antitumorale sistemica.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della rapamicina bersaglio dei mammiferi (mTOR) (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Pazienti con nota ipersensibilità al RAD001 (everolimus) o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti, o al cetuximab.
• Sarà consentita una precedente terapia con Cetuximab a condizione che facesse parte della terapia definitiva e non parte del trattamento per la malattia ricorrente o metastatica.
• Precedente grave reazione all'infusione a un anticorpo monoclonale.
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
  • Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
  • Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
• Test di funzionalità epatica anomali (LFT) come segue: bilirubina totale (TB) > 1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) > 1,25 x ULN e/o fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN (eccetto quando LFT attribuiti a SCCHN metastatico, in cui caso, TB, ALT e fosfatasi alcalina devono essere ≤ NCI-CTCAE, v3.0 grado 1).
• Conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3 o piastrine < 100.000/mm3.
• Una storia nota di sieropositività da HIV.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di RAD001 (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di RAD001).
• Storia di non conformità ai regimi medici.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.