Исследование карбоплатина, цетуксимаба и RAD001 при распространенном раке головы и шеи

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое место заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), которое ранее не подвергалось облучению. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.
• Гистологически или цитологически доказанный плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN).
• Пациенты с рецидивирующей, рефрактерной или метастатической плоскоклеточной карциномой полости рта, ротоглотки и гортани, гортаноглотки или околоносовых пазух и неизвестным первичным SCCHN, которые не ответили на предшествующую химиолучевую терапию или рецидивировали после предшествующей химиолучевой терапии для окончательного лечения заболевания.
• Поддающееся оценке местно-регионарное и/или метастатическое заболевание в соответствии с критериями RECIST (см. Раздел 6), которое не подходит для лечения путем первичной хирургической резекции или лучевой терапии.
• Пациенты могут не проходить предшествующую химиотерапию по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания.
• Пациенты не должны быть кандидатами на лечебную терапию.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается следующим образом:

  • Гемоглобин ≥ 9,0/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в пределах нормы (антикоагулянты разрешены, если целевое МНО ≤ 1,5 на стабильной дозе варфарина или на стабильной дозе низкомолекулярного LMW) гепарин в течение > 2 недель на момент рандомизации)
  • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН
• Холестерин сыворотки натощак ≤ 300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до первого приема исследуемого препарата. Сексуально активные женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы риск неудачи был сведен к минимуму. Перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Кроме того, мужчины, участвующие в этом исследовании, должны понимать риски для любого сексуального партнера с детородным потенциалом и должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью. Все женщины-женщины-женщины должны быть проинструктированы о немедленном контакте с исследователем, если они подозревают, что могут быть беременны (например, пропущенный или поздний менструальный цикл) в любое время во время участия в исследовании.
• Подписанное информированное согласие до начала конкретных протокольных процедур. Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем. Пациенты или их законные представители должны уметь читать, понимать и давать информированное согласие на участие в исследовании.

Критерий исключения:

• Злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением радикально пролеченной базально-клеточной карциномы и плоскоклеточного рака кожи, цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) или локализованного рака предстательной железы с текущим уровнем простат-специфического антигена (PSA) < 1,0 мг/дл на 2 последовательные оценки с промежутком не менее 3 месяцев, причем последняя оценка должна быть произведена в течение 4 недель после начала исследования.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки. Пациентам с неврологическими симптомами необходимо провести КТ/МРТ головного мозга для исключения метастазов в головной мозг.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.).
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель.
• Любая нерешенная токсичность (за исключением алопеции) выше, чем NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0, степень 2, в результате предшествующей системной противоопухолевой терапии.
• Пациенты, ранее получавшие лечение целевым ингибитором рапамицина (mTOR) млекопитающих (сиролимус, темсиролимус, эверолимус).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к RAD001 (эверолимус) или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к его вспомогательным веществам, или к цетуксимабу.
• Предварительная терапия цетуксимабом будет разрешена при условии, что она была частью радикальной терапии, а не частью лечения рецидивирующего или метастатического заболевания.
• Предыдущая тяжелая инфузионная реакция на моноклональное антитело.
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время лечения. ход исследования.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  • Серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO), которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН
  • Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
  • Заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Аномальные функциональные пробы печени (LFT): общий билирубин (TB) > 1,5x ULN, аланинаминотрансфераза (ALT) > 1,25x ULN и/или щелочная фосфатаза > 2,5x ULN (за исключением случаев, когда LFTs связаны с метастатическим SCCHN, при котором случае ТБ, АЛТ и щелочная фосфатаза должны быть ≤ NCI-CTCAE, v3.0 класс 1).
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мм3 или тромбоцитов < 100 000/мм3.
• Известный анамнез ВИЧ-серопозитивности.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию RAD001 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Больные с активным геморрагическим диатезом.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего испытания представителями обоих полов. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции. (У WOCBP должен быть отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до введения RAD001).
• История несоблюдения лечебных режимов.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.