Um estudo de carboplatina, cetuximabe e RAD001 em câncer avançado de cabeça e pescoço

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença de acordo com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) que não tenha sido previamente irradiado. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação.
• Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço (SCCHN) comprovado histologicamente ou citologicamente.
• Pacientes com carcinoma de células escamosas recorrente, refratário ou metastático da cavidade oral, orofaringe e laringe, hipofaringe ou seios paranasais e SCCHN primário desconhecido que não responderam ou tiveram recaída de quimiorradioterapia anterior para tratamento definitivo da doença.
• Doença locorregional e/ou metastática avaliável de acordo com os critérios RECIST (ver Seção 6) que não é apropriada para tratamento por ressecção cirúrgica primária ou radioterapia.
• Os pacientes podem não ter feito quimioterapia prévia para doença recorrente ou metastática.
• Os pacientes não devem ser candidatos a terapia curativa.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Expectativa de vida ≥ 4 meses.

• Medula óssea, função hepática e renal adequadas, avaliadas pelo seguinte:

  • Hemoglobina ≥ 9,0/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ) ≥ 1500/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático)
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou um tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites normais (A anticoagulação é permitida se alvo INR ≤ 1,5 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de baixo peso molecular ( LMW) heparina por > 2 semanas no momento da randomização)
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes de receber o primeiro produto sob investigação. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Além disso, os homens incluídos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceiro sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade. Todos os WOCBP devem ser instruídos a entrar em contato com o investigador imediatamente se suspeitarem que podem estar grávidas (por exemplo, menstruação atrasada ou ausente) a qualquer momento durante a participação no estudo.
• Consentimento informado assinado antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros. Os pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, entender e fornecer consentimento informado para participar do estudo.

Critério de exclusão:

• História de malignidade prévia nos últimos 5 anos, exceto para carcinoma basocelular tratado curativamente e carcinoma espinocelular da pele, neoplasia intraepitelial cervical (NIC) ou câncer de próstata localizado com um antígeno específico da próstata (PSA) atual < 1,0 mg/dL em 2 avaliações sucessivas com pelo menos 3 meses de intervalo, com a avaliação mais recente dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas. Os pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro para excluir a metástase cerebral.
• Pacientes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.).
• Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores.
• Qualquer toxicidade não resolvida (exceto alopecia) superior ao NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0 grau 2 de terapia anticancerígena sistêmica anterior.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) (sirolimo, temsirolimo, everolimo).
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao RAD001 (everolimus) ou outras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes, ou ao cetuximab.
• A terapia prévia com Cetuximabe será permitida desde que faça parte da terapia definitiva e não faça parte do tratamento para doença recorrente ou metastática.
• Reação prévia grave à infusão a um anticorpo monoclonal.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o decorrer do estudo.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association
  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso no ar ambiente
  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
  • Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
  • Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
• Testes de função hepática (LFTs) anormais como segue: bilirrubina total (TB) > 1,5x LSN, alanina aminotransferase (ALT) > 1,25x LSN e/ou fosfatase alcalina > 2,5 x LSN (exceto quando LFTs atribuídos a SCCHN metastático, em que caso, TB, ALT e fosfatase alcalina devem ser ≤ NCI-CTCAE, v3.0 grau 1).
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1000/mm3 ou plaquetas < 100.000/mm3.
• Uma história conhecida de soropositividade para o HIV.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RAD001 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica.
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo. (WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da administração de RAD001).
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.