Actueel natriumnitriet voor chronische beenzweren bij volwassen patiënten met bloedaandoeningen

Beenulceraties zijn al lang geïdentificeerd als een ernstige en slopende complicatie van SCD en zelfs de eerste SCD-patiënt die in 1910 in Noord-Amerika werd beschreven, had beenulcera. De prevalentie varieert, is laag vóór de leeftijd van 10 jaar, en bij andere genotypen dan SS, en wordt beïnvloed door de geografische locatie, met een voorkomen van wel 75 procent van de SS-patiënten in Jamaica en 8-10 procent in Noord-Amerika. De etiologie van chronische zweren bij plotselinge hartdood en andere hemolytische aandoeningen is onbekend, mechanische obstructie door dichte sikkelvormige rode bloedcellen, verhoogde veneuze druk, bacteriële infecties, abnormale autonome controle met overmatige vasoconstrictie in afhankelijke positie, mate van bloedarmoede met verminderde zuurstofcapaciteit , en in situ trombose, zijn allemaal voorgesteld als mogelijke bijdragende factoren. Recente studies hebben een verhoogde incidentie van beenulcera gemeld bij patiënten met pulmonale hypertensie. Onze groep was een pionier in het idee van een associatie tussen het hemolytische fenotype en beenulcera. De huidige behandelingsopties voor beenzweren, waaronder antibiotica, compressieverbanden, verbandwissels, Unna-laarzen, zilver- en zinkoxidegaas, huidtransplantaten en madentherapie berusten voornamelijk op bacteriële inperking, stimulering van granulatievorming en vermindering van venostase. Pathologische veranderingen in de microcirculatie geassocieerd met ulceratie worden niet behandeld. Het metabolisme van stikstofmonoxide is de afgelopen jaren de focus geweest van ons brancheonderzoek. We weten dat het essentiële biologische processen bemiddelt, waaronder vasodilatatie, wondgenezing en angiogenese, en antimicrobiële activiteit heeft. Bovendien heeft NO een plaatjesaggregatieremmend effect en beïnvloedt het verschillende groeifactoren die betrokken zijn bij endotheliale homeostase.

We stellen een Fase I-studie voor van een actuele crème die stijgende doses natriumnitriet bevat, een lokale donor van NO in aanwezigheid van heem, als een nieuwe benadering van de therapie voor chronische beenulcera bij hemolytische aandoeningen. De primaire doelstellingen zijn het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van topische natriumnitrietcrème bij patiënten met sikkelcelziekte of andere hemolytische aandoeningen en chronische beenulcera en het bepalen van de optimale concentratie van het onderzoeksgeneesmiddel dat wordt verdragen. De proefpersonen worden gedurende 4 weken in het klinisch centrum behandeld.

Potentieel voordeel is een duurzame oplossing of verbetering van de beenulcus. Mogelijke bijwerkingen zijn onder meer hypotensie en methemoglobinemie, secundair aan natriumnitrietabsorptie voor de zwerende huid. Er zullen veiligheidsmaatregelen worden genomen en er zal een farmacokinetische analyse van de absorptie van natriumnitriet in deze setting worden verkregen. Als secundair eindpunt zullen we de biologie bestuderen van de vorming van beenulcera bij patiënten met hemolytische aandoeningen, de pathologische verschijning ervan op een huidbiopsie, en de rol van microvasculaire veranderingen in de vorming en (mogelijk) resolutie. Geavanceerde en nieuwe studies van bloedstroom en temperatuurveranderingen tijdens toepassing van natriumnitriet, evenals macrovasculaire verschijning op MRI zullen een beter begrip van de vorming van zweren mogelijk maken. Dit kan leiden tot nieuwe benaderingen voor de behandeling van zweren bij hemolytische en niet-hemolytische aandoeningen, zoals diabetes en decubituszweren.