Miejscowy azotyn sodu w przewlekłych owrzodzeniach nóg u dorosłych pacjentów z zaburzeniami krwi

Owrzodzenia nóg od dawna uznawane są za poważne i wyniszczające powikłanie SCD, a nawet pierwszy pacjent z SCD opisany w Ameryce Północnej w 1910 roku miał owrzodzenia nóg. Częstość występowania jest różna, jest niska przed 10 rokiem życia i dotyczy genotypów innych niż SS, i zależy od położenia geograficznego, z występowaniem aż 75 procent pacjentów z SS na Jamajce i 8-10 procent w Ameryce Północnej. Etiologia przewlekłych owrzodzeń w SCD i innych zaburzeniach hemolitycznych jest nieznana, niedrożność mechaniczna przez gęste krwinki sierpowate, podwyższone ciśnienie żylne, infekcje bakteryjne, nieprawidłowa kontrola autonomiczna z nadmiernym skurczem naczyń w pozycji leżącej, stopień niedokrwistości ze spadkiem zdolności przenoszenia tlenu i zakrzepica in situ zostały zaproponowane jako potencjalne czynniki przyczyniające się. Ostatnie badania wykazały zwiększoną częstość występowania owrzodzeń podudzi u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Nasza grupa jest pionierem koncepcji związku między fenotypem hemolitycznym a owrzodzeniami podudzi. Obecne możliwości leczenia owrzodzeń podudzi, w tym antybiotyki, bandaże uciskowe, zmiany opatrunków, buty Unna, gaza z tlenku srebra i cynku, przeszczepy skóry i terapia robakami polegają głównie na powstrzymywaniu bakterii, stymulacji tworzenia się ziarniny i zmniejszaniu żył. Patologiczne zmiany w mikrokrążeniu związane z owrzodzeniami nie zostały uwzględnione. Metabolizm tlenku azotu był przedmiotem naszych badań branżowych w ciągu ostatnich kilku lat. Wiemy, że pośredniczy w podstawowych procesach biologicznych, w tym rozszerzaniu naczyń, gojeniu się ran i angiogenezie oraz ma działanie przeciwdrobnoustrojowe. Ponadto NO ma działanie przeciwpłytkowe i wpływa na kilka czynników wzrostu zaangażowanych w homeostazę śródbłonka.

Proponujemy badanie fazy I kremu miejscowego zawierającego wzrastające dawki azotynu sodu, miejscowego dawcy NO w obecności hemu, jako nowatorskie podejście do terapii przewlekłych owrzodzeń podudzi w zaburzeniach hemolitycznych. Podstawowym celem jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji kremu z azotynem sodu do stosowania miejscowego u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową lub innymi zaburzeniami hemolitycznymi i przewlekłymi owrzodzeniami podudzi oraz określenie optymalnego tolerowanego stężenia badanego leku. Pacjenci będą leczeni w Centrum Klinicznym przez 4 tygodnie.

Potencjalną korzyścią będzie trwałe ustąpienie lub poprawa stanu owrzodzenia nóg. Możliwe działania niepożądane obejmują niedociśnienie i methemoglobinemię, wtórne do wchłaniania azotynu sodu przez owrzodzoną skórę. Zostaną zastosowane środki bezpieczeństwa i uzyskana zostanie analiza farmakokinetyki wchłaniania azotynu sodu w tym ustawieniu. Jako drugorzędowy punkt końcowy zbadamy biologię powstawania owrzodzeń podudzi u pacjentów z zaburzeniami hemolitycznymi, ich patologiczny wygląd w biopsji skóry oraz rolę zmian mikronaczyniowych w ich powstawaniu i (ewentualnie) ustępowaniu. Wyrafinowane i nowatorskie badania przepływu krwi i zmian temperatury podczas aplikacji azotynu sodu, a także wygląd makronaczyniowy w MRI pozwolą na lepsze zrozumienie powstawania wrzodów. Może to prowadzić do nowych podejść do terapii wrzodów w zaburzeniach hemolitycznych i niehemolitycznych, takich jak cukrzyca i odleżyny.